СПОРТИВНАЯ ЭНЦИКЛОПЕДИЯ


20.09.2019 08:59

Источник:
Клиническая фармакология по Гудману и Гилману том 3.
Редактор: профессор А.Г. Гилман Изд.: Практика, 2006 год.

Средства, влияющие на иммунную систему

Южаков АнтонИММУНИТЕТ. ИММУНОСТИМУЛЯТОРЫ

Эта статья начинается с краткого обзора механизмов иммунного ответа, без знания которых нельзя понять, как действуют иммуномодуляторы. Обсуждение основ иммуносупрессивной терапии включает описание вероятных механизмов действия, основных показаний и возможного побочного действия четырех основных классов иммунодепрессантов: глюкокортикоидов (см. Кортикостероиды), ингибиторов кальциневрина, цитостатиков, включая антиметаболиты, и антител. Заветная цель иммуносупрессивной терапии — создание и поддержание специфической иммунологической толерантности, то есть активного состояния нечувствительности к определенным антигенам. В главе обсуждаются также способы преодоления таких нежелательных последствий иммуносупрессии, как высокий риск инфекционных заболеваний и злокачественных новообразований. Среди этих новых направлений — блокада костимуляции Т-лимфоцитов, индукция донорского химеризма, введение растворимых антигенов HLA и других толерогенов. И в завершение приводятся общие сведения о некоторых иммуностимуляторах, об активной и о пассивной иммунизации. Новые подходы в иммунотерапии не только направлены на повышение эффективности и снижение токсичности препаратов, но и будут иметь важные экономические последствия и отразятся на качестве жизни.

Иммунный ответ

Появление иммунной системы обусловлено необходимостью распознавания своего и чужого. Многоклеточные организмы должны уничтожать возбудителей инфекций или вышедшие из-под контроля опухолевые клетки без вреда для нормальных клеток. Для этого существует надежная система распознающих и эффекторных механизмов, обеспечивающих разные виды иммунитета. Механизмы неспецифического иммунитета достаточно примитивны, он не требует предварительной активации, а его эффекторы обладают низким сродством к чужеродному и широким спектром действия. Напротив, специфический иммунитет направлен на определенные антигены, нуждается в предварительной активации, а его эффекторы могут иметь очень высокое сродство к антигенам. На первых этапах зашиты от чужеродного действует в основном неспецифический иммунитет, и лишь со временем начинает преобладать специфический иммунный ответ. К основным факторам неспецифического иммунитета относятся комплемент, гранулоциты (включая базофилы), моноциты, макрофаги, NK-лимфоциты и тучные клетки. Специфический иммунный ответ осуществляется В- и Т-лимфоцитами. В-лимфоциты вырабатывают антитела, а Т-лимфоциты действуют как вспомогательные (Т-хелперы), цитолитические (Т-киллеры) и регуляторные (Т-супрессоры) клетки. Эти клетки не только обеспечивают нормальный иммунный ответ на инфекцию или опухолевые клетки, но и опосредуют реакцию отторжения трансплантата и аутоиммунные расстройства (Janeway etal., 1999; Paul, 1999). Молекулы иммуноглобулинов, расположенные на поверхности В-лимфоцитов, играют роль рецепторов и способны распознавать огромное число антигенов. В отличие от В-лимфоцитов Т-лимфоциты распознают антигены только в виде пептидных фрагментов в комплексе с молекулами Н LA на поверхности антигенпредставляющих клеток, таких, как дендритные клетки, макрофаги и другие клетки, несущие на своей поверхности молекулы HLA класса 1 (HLA-A, HLA-В и HLA-С) и класса II (HLA-DR, HLA-DP и HLA-DQ). Клетки каждого клона Т- и В-лимфоцитов имеют одинаковые рецепторы к определенному антигену. При активации этих рецепторов лимфоциты начинают быстро пролиферировать, высвобождая цитокины, играющие роль регуляторов иммунного ответа.

От состояния иммунной системы в значительной степени зависят развитие и исход многих заболеваний. Разработка вакцин против таких распространяющихся возбудителей, как ВИЧ и вирус лихорадки Эбола, — насущная задача, стоящая перед учеными. Рост числа заболеваний, связанных с нарушением функции иммунной системы, часто принимающий характер эпидемии, требует разработки новых действенных методов лечения. К таким заболеваниям относятся: аутоиммунные расстройства (ревматоидный артрит, сахарный диабет, системная красная волчанка, рассеянный склероз), солидные опухоли и гемоблас-тозы, инфекционные болезни, бронхиальная астма, различные аллергические реакции. Трансплантация органов — действенный метод лечения многих заболеваний. Однако отторжение трансплантата, опосредованное иммунной системой, по-прежнему остается серьезным препятствием к широкому применению этого метода лечения. Углубленное изучение механизмов иммунного ответа привело к появлению новых методов лечения. В этой главе даны основные сведения о препаратах, действующих на иммунный ответ, — иммунодепрессантах, индукторах иммунологической толерантности и иммуностимуляторах.

Иммуносупрессия

Иммунодепрессанты успешно применяют для подавления иммунного ответа при трансплантации органов (особенно в случае острого отторжения трансплантата) и для лечения тяжелых аутоиммунных заболеваний. Сегодня при трансплантации органов и тканей применяют следующие основные классы лекарственных средств: 1) глюкокортикоиды, 2) ингибиторы кальциневрина, 3) цитостатики. Однако лечение подобных состояний требует пожизненного приема перечисленных средств и вызывает подавление иммунитета в целом, что повышает риск развития инфекций и опухолей. Нефротоксичность и сахарный диабет, возникающие при длительном применении ингибиторов кальциневрина и глюкокортикоидов, ограничивают использование этих препаратов.

Препараты моноклональных и поликлональных антител, направленные против активированных Т-лимфоцитов, являются важным дополнением к другим способам лечения. Эти препараты действуют только на определенные клетки иммунной системы, что обеспечивает высокую избирательность лечения. Арсенал иммунодепрессантов недавно пополнился новыми средствами, такими, как сиролимус и антитела к рецептору ИЛ-2, которые блокируют пути внутриклеточной передачи сигнала от факторов роста в уже активированных Т-лимфоцитах, тем самым в значительной степени ограничивая пролиферацию клонов и вызывая толерантность. Ниже приведены основные сведения о наиболее известных иммунодепрессантах. Близка к завершению разработка новых лекарственных средств, действующих избирательно и призванных, возможно уже в следующем десятилетии, существенно изменить подходы к иммунотерапии.

Трансплантация органов

Общие положения

Трансплантация органов базируется на пяти основных принципах. Первый принцип — тщательная подготовка больного и подбор донора, наиболее совместимого по антигенам систем АВО и HLA (Legendre and Guttman, 1989). Второй принцип — применение комбинированной иммуносупрессивной терапии, подобно тому как это делается при полихимиотерапии опухолей. Одновременно назначают несколько препаратов, подавляющих иммунный ответ на трансплантат путем действия на разные молекулярные мишени (табл. 53.1; Krenskyetal., 1990; Hong and Kahan, 2000a). Одновременное назначение нескольких препаратов в относительно низких дозах позволяет достигнуть максимальной иммуносупрессии и уменьшить побочное действие. Третий принцип — назначение высоких доз иммунодепрессантов во время индукционной иммуносупрессивной терапии с последующей длительной поддерживающей иммуносупрессивной терапией меньшими дозами. Четвертый принцип — тщательное исследование каждого нарушения функции трансплантата. Необходимо установить, вызвано ли нарушение реакцией отторжения, побочным действием препаратов или инфекцией, помня, что эти причины могут сосуществовать. Пятый принцип обязывает снизить дозу или полностью отменить препарат, если его побочное действие неоправданно велико.

Таблица 53.1. Механизм действия некоторых иммунодепрессантов на активацию Т-лимфоцитов

Препарат

Мишень

Глюкокортикоиды

Глюкокортикоидчувствительные регуляторные элементы генома (регулируют транскрипцию генов)

Муромонаб-СОЗ

CD3 — компонент антигенраспознающего рецептора Т-лимфоцитов (блокирует распознавание антигена)

Циклоспорин

Кальциневрин (ингибирует фосфатазную активность)

Такролимус

Кальциневрин (ингибирует фосфатазную активность)

Азатиоприн

ДНК (включение аналогов естественных нуклеотидов)

Микофеноловая кислота

ИМФ-дегидрогеназа (ингибирует активность)

Даклизумаб и

Рецептор ИЛ-2 (блокируют активацию

базиликсимаб

Т-лимфоцитов, опосредованную ИЛ-2)

Сиролимус

Киназа mTOR, участвующая в регуляции клеточного цикла (ингибирует активность)

Индукционная иммуносупрессивная терапия. Во многих клиниках моноклональные антитела (муромонаб-СОЗ, антитела к рецептору ИЛ-2) или поликлональные антилимфоцитарные антитела применяют сразу после трансплантации в качестве индукционной иммуносупрессивной терапии (Wilde and Goa, 1996; Brennan et al., 1999). Это обеспечивает начало приживления трансплантата без использования высоких доз нефротоксичных ингибиторов кальциневрина. Такое лечение снижает риск раннего отторжения, поэтому оно особенно важно при исходно высоком риске отторжения (при значительной исходной сенсибилизации больного, при повторных трансплантациях, при трансплантации у детей и темнокожих).

Поддерживающая иммуносупрессивная терапия. В большинстве клиник одновременно назначают несколько препаратов — ингибитор кальциневрина, глюкокортикоиды, микофеноловую кислоту (ингибитор пуринового обмена), — действующих на разные этапы активации Т-лимфоцитов (Suthanthiran et al., 1996; Perico and Remuzzi, 1997). Глюкокортикоиды, азатиоприн, циклоспорин, такролимус, микофеноловая кислота, сиролимус и разнообразные моноклональные и поликлональные антитела одобрены ФДА к применению при трансплантации.

Лечение отторжения трансплантата. Преднизон в низких дозах, ингибиторы кальциневрина, ингибиторы пуринового обмена и сиролимус успешно применяют для профилактики острой реакции отторжения, однако такое лечение слабо действует на активированные Т-лимфоциты, а потому малопригодно для лечения начавшегося острого отторжения или для полного предотвращения хронического отторжения (Monaco et al., 1999). Для лечения отторжения необходимо применять средства, направленные против активированных Т-лимфоцитов: глюкокортикоиды в высоких дозах (пульс-терапия), поликлональные антилимфоцитарные антитела или моноклональные антитела муромонаб-СDЗ.

Глюкокортикоиды

Применение глюкокортикоидов в качестве иммунодепрессантов в 1960-х гг. сыграло ключевую роль в развитии трансплантации органов и тканей. Химическое строение, фармакокинетика и лекарственные взаимодействия глюкокортикоидов изложены в Кортикостероиды. Преднизон, преднизолон и другие глюкокортикоиды применяются как в качестве монотерапии, так и в сочетании с другими иммунодепрессантами для подавления реакции отторжения трансплантата и при аутоиммунных заболеваниях.

Механизм действия. Иммуносупрессивный эффект глюкокортикоидов известен давно, но точный механизм этого эффекта до конца не раскрыт (Rugstad, 1988; Beato, 1989). Глюкокортикоиды быстро вызывают преходящую лимфопению за счет лизиса и перераспределения лимфоцитов. Более длительное действие глюкокортикоидов опосредуют внутриклеточные рецепторы. Комплексы глюкокортикоид—рецептор проникают в ядро и связываются с глюкокортикоидчувствительными элементами ДНК, регулирующими транскрипцию некоторых генов (гл. 60). Важную роль играет также взаимодействие этих комплексов с факторами транскрипции. Повышение под действием глюкокортикоидов экспрессии белка 1кВ препятствует активации факторов транскрипции NFkB и приводит к усилению апоптоза активированных клеток (Auphan et al„ 1995). Основное действие глюкокортикоидов заключается в подавлении синтеза важнейших провоспалительных цитокинов, таких, как ИЛ-1 и ИЛ-6. В Т-лимфоцитах подавляется синтез ИЛ-2 и замедляется их пролиферация. Угнетается активация цитотоксических Т-лимфоцитов. Хемотаксис нейтрофилов и моноцитов замедляется, снижается высвобождение лизосомальных ферментов. Таким образом, глюкокортикоиды оказывают сильное противовоспалительное действие, угнетая клеточный иммунитет. При этом они сравнительно мало влияют на гуморальный иммунитет.

Применение. Глюкокортикоиды показаны во многих ситуациях (Zoorob and Cender, 1998). В сочетании с другими иммунодепрессантами эти препараты обычно применяют для профилактики и лечения отторжения. Пульс-терапия метилпреднизолоном используется для подавления острой реакции отторжения и лечения тяжелых обострений некоторых аутоиммунных заболеваний (Shinn et al., 1999; Laan et al., 1999). Глюкокортикоиды эффективно подавляют реакцию «трансплантат против хозяина» после трансплантации костного мозга. Их чрезвычайно широко применяют при аутоиммунных заболеваниях: ревматоидном и других артритах, системной красной волчанке, дерматомиозите, псориазе и иных кожных поражениях, бронхиальной астме и прочих аллергических заболеваниях, неспецифическом язвенном колите, воспалительных заболеваниях глаз, аутоиммунных гематологических заболеваниях и тяжелом обострении рассеянного склероза. Кроме того, глюкокортикоиды нивелируют аллергические реакции, вызванные другими иммунодепрессантами, и применяются после трансплантации для предупреждения выброса цитокинов при первом введении муромонаба-СОЗ (см. ниже).

Побочные эффекты. Поскольку к глюкокортикоидам чувствительны клетки многих тканей, а число генов, регулируемых глюкокортикоидами, огромно, то применение высоких доз этих препаратов привело к инвалидизации и развитию угрожающих жизни состояний у многих больных. Побочные эффекты глюкокортикоидов включают замедление роста, ишемические некрозы костей, остеопороз, повышенный риск инфекций, плохое заживление ран, катаракту, гипергликемию и артериальную гипертонию (Кортикостероиды - побочные эффекты). Сочетание с циклоспорином позволяет уменьшить дозу глюкокортикоидов, но, несмотря на это, побочное действие глюкокортикоидов остается одной из главных проблем трансплантологии.

Ингибиторы кальциневрина

Наиболее эффективные иммунодепрессанты, широко применяемые в клинике, — это ингибиторы кальциневрина циклоспорин и такролимус. Они действуют на пути внутриклеточной передачи сигнала от активированных рецепторов Т-лимфоцитов (Schreiberand Crabtree, 1992). Несмотря на то что циклоспорин и такролимус имеют разное химическое строение (рис. 53.1) и связываются с различными (но родственными) молекулярными мишенями, механизм подавления ими передачи сигнала от рецепторов Т-лимфоцитов одинаков: оба препарата образуют комплекс с иммунофилинами (соответственно с циклофилином и белком FKBP-12), который связывается с кальциневрином и блокирует его фосфатазную активность (рис. 53.2). В норме кальциневрин катализирует дефосфорилирование цитоплазматического NFAT, необходимое для перемещения этого фактора транскрипции из цитоплазмы в ядро, где тот, в свою очередь, активирует гены ряда цитокинов, в том числе ген ИЛ-2 — главного фактора роста и дифференцировки Т-лимфоцитов.

Циклоспорин

Химические свойства. Циклоспорин (циклоспорин А), продуцируемый грибами Beauveria nivea, представляет собой циклический полипептид из 11 аминокислотных остатков (Borel et al., 1976). Его структура имеет следующие особенности: амидные группы в составе пептидных связей либо метилированы, либо образуют водородные связи; содержит одну D-аминокислоту (аланин); одна из пептидных связей находится в цис-, а остальные — в транс-положении (рис. 53.1). Так как циклоспорин — липофильное соединение, перед введением его необходимо растворить в модифицированном касторовом масле.

Механизм действия. Циклоспорин несколько угнетает гуморальный иммунитет, но в основном действует на Т-лимфоциты, участвующие в отторжении трансплантата и некоторых аутоиммунных заболеваниях (Kahan, 1989). Препарат преимущественно подавляет запускаемую антигеном внутриклеточную передачу сигнала в Т-лимфоцитах, тормозит экспрессию ряда цитокинов, включая ИЛ-2, а также экспрессию белков, подавляющих апоптоз. Циклоспорин образует комплекс с циклофилином — рецепторным белком, находящимся в цитоплазме клеток-мишеней. Этот комплекс связывается с кальциневрином, ингибируя тем самым Са -зависимое дефосфорилирование цитоплазматического NFAT (Schreiber and Crabtree, 1992). В норме дефосфорилированный цитоплазматический NFAT перемещается в ядро, где образует комплекс с ядерным NFAT или другими факторами, необходимыми для активации Т-лимфоцитов, и усиливает транскрипцию гена ИЛ-2 и генов других цитокинов. Комплекс циклоспорина и циклофилина подавляет фосфатазную активность кальциневрина, в результате цитоплазматический NFAT остается фосфорилированным и не может попасть в ядро, усиления транскрипции не происходит и Т-лимфоциты не отвечают на антигенную стимуляцию. Кроме того, циклоспорин повышает экспрессию трансформирующего фактора роста Р — белка, подавляющего пролиферацию Т-лимфоцитов поддействием ИЛ-2 и продукцию цитотоксических Т-лимфоцитов (Khanna et al., 1994).

Фармакокинетика. Циклоспорин применяют как внутрь, так и в/в. Препарат для в/в введения выпускается в виде концентрированного раствора, содержащего полиоксиэтилированное касторовое масло и этанол. Непосредственно перед инъекцией препарат разводят в 0,9% NaCl или 5% глюкозе. Препарат для приема внутрь выпускается в виде желатиновых капсул и растворов. Циклоспорин в мягких желатиновых капсулах всасывается медленно, его биодоступность составляет 20—50%. Для улучшения всасывания был разработан препарат в виде микроэмульсии, одобренный ФДА в 1995 г. (Noble and Markham,1995). Биодоступность этой лекарственной формы препарата выше и не подвержена таким индивидуальным колебаниям, как у обычного препарата. Микроэмульсия циклоспорина выпускается в виде желатиновых капсул (по 25 и 100 мг) и раствора для приема внутрь (100 мг/мл). Так как биодоступность разных лекарственных форм циклоспорина неодинакова, замена одной формы на другую должна проводиться под наблюдением врача и при тщательном контроле за концентрацией циклоспорина в крови. Для сравнения измеренных концентраций с данными литературы необходимо знать особенности метода измерения. Появились несколько препаратов циклоспорина, не защищенных торговой маркой (Hallo-ran, 1997), но недавно продажа одного из таких препаратов была запрещена ФДА из-за неподтвержденной биоэквивалентности (гл. 1).

Как упоминалось выше, при приеме внутрь циклоспорин всасывается не полностью. Всасывание препарата зависит от нескольких факторов, в том числе от особенностей больного и от лекарственной формы. Элиминация циклоспорина обычно двухфазная; конечный составляет 5—18ч (Faulds etal., 1993; Noble and Markham, 1995). При в/в введении клиренс циклоспорина составляет приблизительно 5—7 мл/мин/кг у взрослых с переменной почкой, но возможны колебания в зависимости от возраста и категории больных. Так, клиренс ниже при трансплантации сердца и заметно выше у детей. При использовании терапевтических доз зависимость между введенной дозой и ПФК (гл. 1) имеет линейный характер, однако из-за значительных индивидуальных различий в каждом случае необходимо измерение концентрации в крови (Faulds etal., 1993; Noble and Markham, 1995).

При приеме микроэмульсии циклоспорина внутрь максимальная концентрация в крови достигается через 15—2 ч (Faulds et al., 1993; Noble and Markham, 1995). Прием во время еды замедляет всасывание и снижает биодоступность. Прием пищи (как с высоким, так и низким содержанием жиров) в течение 30 мин после циклоспорина уменьшает ПФК препарата примерно на 13%, а максимальную концентрацию в крови — на 33%. В связи с эти необходим индивидуальный подбор дозы и режима приема циклоспорина у амбулаторных больных.

Циклоспорин широко распределяется во внесосудистом пространстве. У больных с пересаженными органами объем распределения циклоспорина, введенного в/в, достигает 3—5 л/кг.

Лишь 0,1% циклоспорина выводится в неизмененном виде с мочой (Faulds et al., 1993). В основном препарат окисляется в печени при участии изоферментов подсемейства II1A цитохрома Р450 и в меньшей степени — в кишечнике и почках (Fahr, 1993). Хотя циклическая пептидная структура циклоспорина относительно устойчива, боковые цепи активно метаболизируются. У человека в желчи, кале, крови и моче найдены по меньшей мере 25 метаболитов циклоспорина (Christians and Sewing, 1993). Все метаболиты обладают меньшей, чем циклоспорин, биологической активностью и токсичностью. Циклоспорин и его метаболиты экскретируются преимущественно с желчью, и только 6% — с мочой. Циклоспорин выводится также с молоком. При нарушении функции печени необходима коррекция дозы. При почечной недостаточности, атакже больным, находящимся на гемодиализе, назначают обычные дозы.

Применение. Циклоспорин применяют при трансплантации почки, печени, сердца и других органов, а также при ревматоидном артрите и псориазе (Faulds et al., 1993).
Рисунок 53.1. Структурные формулы некоторых иммунодепрессантов.

Использование циклоспорина в дерматологии обсуждается в гл. 65. Открытие циклоспорина стало началом новой эры в трансплантологии: снизилось число ранних отторжений, повысилась выживаемость почечных трансплантатов, и стали возможными трансплантации сердца и печени. Циклоспорин обычно назначают в сочетании с другими препаратами, особенно с глюкокортикоидами, азатиоприном или микофеноловой кислотой, а в последнее время — с сиролимусом. Дозы циклоспорина существенно различаются и зависят от того, какой орган пересаживается и какие еще препараты входят в схему лечения. Перед трансплантацией циклоспорин обычно не назначают из-за нейротоксичности. При трансплантации почки назначение циклоспорина стараются отсрочить, пока СКФ не достигнет некоего минимального уровня. В каждом отдельном случае начальные и поддерживающие дозы столь различны, что единых рекомендаций быть не может. При подборе дозы руководствуются выраженностью симптомов отторжения трансплантата; учитывают выраженность симптомов отторжения (слишком низкая доза), симптомов нарушения функции почек и других проявлений побочного действия (слишком высокая доза) и концентрацию циклоспорина в крови. При трансплантации почки важно отличить отторжение трансплантата от нарушения функции почек вследствие побочного действия циклоспорина. Поскольку риск побочного действия выше при в/в введении препарата, то такое введение прекращают, как только больной сможет принимать препарат внутрь.

При тяжелом ревматоидном артрите циклоспорин применяют при неэффективности метотрексата. Циклоспорин можно назначать вместе с метотрексатом, тщательно следя за концентрациями в крови обоих препаратов (Ва-raldo et al., 1999). Циклоспорин показан взрослым с нормальным иммунитетом при тяжелом псориазе, если другое лечение неэффективно (Linden and Weinstein, 1999). Механизм действия циклоспорина предполагает возможность использования его и при других заболеваниях,патогенезе которых участвуют Т-лимфоциты (Faulds et jl 1993). Имеются сообщения об успешном применении циклоспорина в случае неэффективности стандартного лечения при остром поражении глаз на фоне болезни Бехчета, эндогенных увеитах, диффузном нейродерте) неспецифическом язвенном колите и гломерулонефрите.
Рисунок 53.2. Механизмы действия циклоспорина, такролимуса и сиролимуса.

Побочные эффекты. Основные осложнения при лечении циклоспорином — нарушения функции почек, тремор, гирсутизм, артериальная гипертония, гиперлипопротеи-пемия и гиперплазия десен (Burke et al., 1994). Нефроток-сическое действие наблюдается у большинства больных к служит основным показанием к отмене препарата или коррекции дозы. Артериальная гипертония наблюдается почти в 50% случаев трансплантации почки и практически всегда при трансплантации сердца. Сочетанное применение ингибиторов кальциневрина (особенно такро-димуса) и глюкокортикоидов повышает риск сахарного диабета.

Лекарственные взаимодействия. Назначение циклоспорина одновременно с другими препаратами требует особой осторожности, так как он взаимодействует со многими распространенными лекарственными средствами. Вещества, влияющие на активность микросомальных ферментов, особенно на изоферменты подсемейства IIIA цитохрома Р450, изменяют концентрацию циклоспорина в крови (Faulds et al., 1993). Препараты, ингибирующие эти изоферменты, замедляют метаболизм циклоспорина и, соответственно, повышают его концентрацию. К ним относятся антагонисты кальция (верапамил, никардипин), противогрибковые препараты (флуконазол, кетоконазол), антибиотики (эритромицин), глюкокортикоиды (метилпреднизалон), ингибиторы протеазы ВИЧ (индинавир) и другие препараты (аллопуринол, метоклопрамид). Кроме того, ингибирующим действием обладают виноградный и грейпфрутовый соки, а потому во время лечения циклоспорином их употреблять не следует. Напротив, вещества, активирующие изоферменты подсемейства IIIA цитохрома Р450, ускоряют метаболизм циклоспорина и снижают его концентрацию в крови. Подобным образом действуют ряд антибиотиков (нафциллин и рифампицин), противосудорожных (фенобарбитал, фенитоин) и некоторых других лекарственных средств. Циклоспорин и сиролимус не следует назначать одновременно из-за усиления побочного действия — сиролимус усиливает нарушения функции почек, вызванные циклоспорином, а циклоспорин, в свою очередь, усугубляет вызванные сиролимусом гиперлипопротеидемию и угнетение кроветворения. Кроме того, поражение почек усиливается при одновременном приеме циклоспорина с Н П ВС и другими нефротоксичными препаратами. Прием циклоспорина способствует снижению клиренса метотрексата и некоторых других препаратов, таких, как преднизолон, дигоксин и ловастатин.

Такролимус

Это антибиотик из группы макролидов, продуцируемый Streptomyces tsukubaensis (Goto et al., 1987). Его структурная формула приведена на рис. 53.1.

Механизм действия. Такролимус, подобно циклоспорину, ингибирует кальциневрин, подавляя активацию Т-лимфоцитов (Schreiber and Crabtree, 1992). Такролимус связывается с внутриклеточным белком FKBP-12 (РК506-связывающий белок-12), который, как и родственный ему по структуре циклофилин, относится к иммунофилинам. При образовании комплекса из такролимуса, FKBP-I2, кальция, кальмодулина и кальциневрина фосфатазная активность последнего падает. Как уже сказано выше, подавление активности кальциневрина препятствует дефосфорилированию цитоплазматического NFAT и переносу последнего внутрь ядра, что блокирует активацию Т-лимфоцитов (рис. 53.2). В связи с этим, несмотря на связывание с разными внутриклеточными рецепторами, механизмы иммуносупрессивного действия циклоспорина и такролимуса одинаковы (Plosker and Foster, 2000).

Фармакокинетика. Такролимус выпускается в виде капсул для приема внутрь (по 0,5, 1 и 5 мг) и раствора для инъекций (5 мг/мл). Всасывание в ЖКТ неполное и подвержено значительным индивидуальным колебаниям. Прием пищи замедляет и снижает всасывание. Из-за значительных различий в фармакокинетике такролимуса необходим индивидуальный подбор дозы (Fung and Starzl, 1995). Для определения фармакокинетических параметров лучше использовать цельную кровь, а не плазму. Примерно на 75—99% такролимус связывается с белками плазмы, главным образом с альбумином и кислым а,-гликопротеидом. Т1/2 такролимуса составляет около 12 ч. Такролимус в значительной степени метаболизируется в печени изоферментами подсемейства III А цитохрома Р450. Некоторые из метаболитов активны, но иммуносупрессивное действие оказывает в основном исходный препарат. Большая часть такролимуса и его метаболитов выделяется с калом. Менее 1% выводится в неизмененном виде с мочой.

Применение. Такролимус, как и циклоспорин, показан для профилактики отторжения трансплантированных органов, а также для лечения отторжения, развившегося несмотря на лечение циклоспорином (Mayer et al., 1997; T

       





Комментарии: (0)


Оставить свой комментарий











© sportguardian.ru Все права защищены!
Почта для связи: [email protected]

Вы успешно добавили товар в корзину!


Продолжить покупки
Перейти в корзину