Блокаторы М-холинорецепторов

М — холиноблокаторы

Эти вещества можно разделить на 3 группы: 1) природные алкалоиды атропин и скополамин, 2) полусинтетические производные этих алкалоидов, отличающиеся от исходных веществ фармакокинетическими свойствами, 3) синтетические соединения, некоторые из которых обладают избирательностью по отношению к тем или иным подтипам М-холинорецепторов. Из препаратов второй группы особенно важны гоматропин и тропикамид, обладающие меньшим Т1/2, чем атропин, и метилатропин нитрат, ипратропия бромид и тиотропия бромид — четвертичные аммониевые основания, не проникающие через гематоэнцефалический барьер. Последние два препарата используют для ингаляций при бронхиальной астме и XОЗЛ. Средства третьей группы с относительной избирательностью по отношению к подтипам М-холинорецепторов включают пирензепин, в некоторых странах используемый при язвенной болезни, и толтеродин, применяемый при недержании мочи.

Все эти средства препятствуют связыванию ацетилхолина с М-холинорецепторами на гладких мышцах, кардиомиоцитах и железистых клетках, а также на постганглионарных и центральных нейронах. Как правило, они мало влияют на N-холинорецепторы. Исключение составляют четвертичные аммониевые основания, которые могут в известной степени препятствовать передаче возбуждения в вегетативных ганглиях и нервно-мышечных синапсах.

В ЦНС (коре головного мозга, подкорковых структурах, спинном мозге) ацетилхолин действует на оба типа холинорецепторов. В высоких (токсических) дозах атропин и сходные с ним вещества вызывают возбуждение ЦНС, сменяющееся торможением. Четвертичные аммониевые основания плохо проникают через гематоэнцефалический барьер и поэтому на ЦНС почти не влияют.

Разные органы по-разному чувствительны даже к неизбирательным М-холиноблокаторам (табл. 7.2). Так, атропин в малых дозах подавляет секрецию слюнных и трахеобронхиальных желез и потоотделение. В больших дозах он вызывает расширение зрачков, паралич аккомодации и тахикардию. В еще более высоких дозах атропин блокирует парасимпатические влияния на мочевой пузырь (подавляет мочеиспускание) и кишечник (снижает его тонус и перистальтику). Наконец, в очень больших дозах он подавляет секрецию и моторику желудка. Таким образом, те дозы атропина и большинства сходных с ним М-холиноблокаторов, которые снижают секрецию желудка и моторику ЖКТ, почти наверняка будут подавлять слюноотделение, аккомодацию и мочеиспускание. Такие различия в чувствительности органов к атропину, видимо, связаны не с его разным сродством к М-холинорецепторам разных тканей (атропин — неизбирательный М-холиноблокатор), а скорее с тем, какую роль играют в регуляции этих органов парасимпатические нервы, интрамуральные нейроны и местные рефлексы.

Атропин — это классический М-холиноблокатор, и влияния многих используемых в клинике препаратов данной группы отличаются от влияний атропина чисто количественно. Строго избирательных (то есть действующих только на один подтип М-холинорецепторов) М-холиноблокаторов нет — исключение не составляет даже пирензепин. Особенности некоторых средств этой группы могут быть обусловлены соотношением между блокирующими влияниями на разные подтипы М-холинорецепторов.

Историческая справка

Атропин и скополамин — это алкалоиды растений семейства пасленовых (Solanaceae), в частности красавки обыкновенной, или красавки белладонны. Свойства этого растения были известны уже в Древней Индии и использовались врачами на протяжении многих столетий. Во времена Римской империи и средних веков им нередко пользовались отравители. Именно поэтому Линней назвал красавку обыкновенную At гора belladonna: Атропос в греческой мифологии — это старшая из богинь судьбы, перерезающая в назначенный час нить жизни. Название же белладонна («красавица», отсюда и «красавка») связано, как полагают, с тем, что итальянские женщины использовали препараты красавки для расширения зрачков (кстати, этим приемом иногда пользуются и в наши дни фотографы-портретисты). Атропин, или d,l-гиосциамин, содержится также в дурмане вонючем (Datura stramonium), а скополамин (l-гиосцин) — в белене (Hyoscyamus niger). В Индии дым от горящих листьев и корней дурмана вонючего использовали для лечения бронхиальной астмы. Британские колонисты заметили этот ритуал, и в начале 1800-х гг. алкалоиды белладонны стали применять в западной медицине.

Подробное изучение этих веществ началось в 1831 г., когда Мейн впервые получил атропин в чистом виде. В 1867 г. Бецольд и Блебаум показали, что атропин блокирует действие блуждающих нервов на сердце, а через 5 лет Гейденгайн обнаружил, что он подавляет также секрецию слюны, вызванную раздражением барабанной струны. В настоящее время получено множество полусинтетических производных алкалоидов белладонны и синтетических М-холиноблокаторов. Главная цель разработки таких препаратов — добиться выраженного влияния на ЖКТ и мочевой пузырь, сведя к минимуму сухость во рту и расширение зрачков.

Химические свойства

Атропин и скополамин представляют собой эфиры ароматической кислоты (троповой кислоты) и спиртов тропина (тропанола) или скопина. Скопин отличается от тропина лишь кислородным мостиком между атомами углерода в положениях 6 и 7 (рис. 7.2). Гоматропин — это полусинтетическое соединение, эфир тропина и миндальной кислоты. При присоединении к азоту второй метильной группы получаются четвертичные аммониевые основания — метилатропина нитрат, гиосцина метобромид (метскополамина бромид) и гоматропина метилбромид. Ипратропия бромид и тиотропия бромид — это также четвертичные аммониевые основания, эфиры тропина и синтетических ароматических кислот. Структурно-функциональная зависимость. М-холиноблокируюший эффект оказывают только эфиры перечисленных выше кислот и оснований. Так, троловая кислота и тропик сами по себе таким эффектом не обладают. Важно также наличие ОН-группы ванильном остатке. При парентеральном введении четвертичные аммониевые основания — производные атропина и скололамина обычно оказывают более сильные М- и N-холиноблокируюшие эффекты, чем исходные соединения. Присоединение четвертого радикала к азоту (то есть переход от третичного амина к четвертичному аммониевому основанию) усиливает N-холиноблокируюшее действие. Четвертичные аммониевые основания не влияют на UHC, так как плохо проникают через гематоэнцефалический барьер. При приеме внутрь они также всасываются плохо и непредсказуемо.

Таблица 7.2. Структурные формулы М-холиноблокаторов.

И у троповой, и у миндальной кислоты имеется асимметричный атом углерода (на рис. 7.2 выделен полужирным). Скополамин представляет собой l-гиосцин; d-гиосцин значительно менее активен. Атропин — это образующаяся при экстракции рацемическая смесь (d,l-гиосциамин); М-холинеблокирующее действие обусловлено почти исключительно l-гиосциамином. Строение синтетических М-холиноблокаторов может быть самым различным, но их пространственная структура соответствует соотношению между ароматической кислотой и атомом азота в молекуле природных алкалоидов.

Механизм действия

М-холиноблокаторы конкурируют с ацетилхолином и другими М-холиностимуляторами за М-холинорецепторы. Полагают, что собственно участком связывания всех этих веществ служит карман, образованный несколькими из семи трансмембранных доменов рецептора; подобный карман, как недавно показано, образуется трансмембранными доменами родопсина для связывания ретиналя (гл. 6 и Palczewski et al., 2000). Считается также, что аспарагиновая кислота в N-концевой области третьего трансмембранного домена, имеющаяся у всех 5 подтипов М-холинорецепторов, образует ионную связь с азотом ацетилхолина и М-холиноблокаторов (Wees, 1996; Caulfield and Birdsall, 1998).

Поскольку все перечисленные вещества — это конкурентные блокаторы М-холинорецепторов, их эффект может преодолеваться высокими концентрациями ацетил-холина. М-холиноблокаторы хуже подавляют реакции на раздражение постганглионарных холинергических нервов, чем на введение эфиров холина. Это может быть обусловлено тем, что в холинергических синапсах ацетилхолин выбрасывается прямо к халинорецепторам и его концентрация у этих рецепторов очень высока.

Фармакологические свойства

Между М-холиноблокирующими эффектами атропина и скололамина есть количественные различия, и особенно они касаются влияний на ЦНС. Атропин в терапевтических дозах почти не оказывает таких влияний; скополамин же обладает выраженным центральным действием даже в низких дозах. Видимо, эти различия обусловлены большей проницаемостью гематоэнцефалического барьера для скололамина. Именно из-за этих особенностей атропин применяют гораздо чаще.

ЦНС. Центральные эффекты атропина в терапевтических дозах (0,5— 1 мг) сводятся лишь к умеренному повышению парасимпатического тонуса вследствие возбуждения центров продолговатого мозга и вышележащих отделов. В токсических дозах он оказывает возбуждающее влияние, проявляющееся беспокойством, возбудимостью, нарушением ориентации, галлюцинациями и делирием (см. ниже, «Отравление»). Под действием еще больших доз возбуждение сменяется торможением; paзвиваются кома и параличи и затем — дыхательная и сердечно-сосудистая недостаточность.

Скополамин уже в терапевтических дозах оказывай тормозящее действие на ЦНС, проявляющееся сонливостью, амнезией, утомляемостью и снижением доли быстрого сна (а следовательно, сном без сновидений). Кроме того, он вызывает эйфорию, в связи с чем встречает злоупотребление этим препаратом. В связи с седативнык действием скополамин пытались использовать для премедикации или совместно с другими средствами для общей анестезии, однако оказалось, что на фоне сильной боли он может в обычных дозах вызывать возбуждение, беспокойство, галлюцинации и делирий (то есть действовать подобно атропину в токсических дозах). Скополамин довольно эффективно предупреждает укачивание -благодаря действию на кору головного мозга или вестибулярный аппарат.

Алкалоиды белладонны и другие М-холиноблокаторы издавна применялись при паркинсонизме. Довольно эффективным может быть их сочетание с леводофой. Кроме того, их используют при экстрапирамидных расстройствах, вызванных нейролептиками. Те из нейролептиков, которые сами по себе обладают выраженным М-холинеблокирующим действием (Richel-son, 1999), реже вызывают экстрапирамидные расстройства.

Вегетативные нейроны. Передача возбуждения в вегетативных ганглиях осуществляется путем действия ацетилхолина на N-холинорецепторы. Кроме того, ацетилхолин и другие холиностимуляторы вызывают так называемый медленный ВПСП, действуя на М1-холинорецепторы постганглионарных нейронов. Этот эффект особенно чувствителен к блокаде пирензепином. Пока неясно, как влияет медленный ВПСП на передачу возбуждения в симпатических и парасимпатических ганглиях, но некоторые реакции на пирензепин эффекторных органов свидетельствуют о том, что М1-холинорецепторы могут играть в этой передаче модулирующую роль (Caulfield, 1993; Eglen et al., 1996; Caulfield and Birdsall, 1998).

Пирензепин тормозит секрецию кислоты в желудке в дозах, почти не влияющих на слюноотделение и ЧСС. Поскольку М-холинорецепторы обкладочных клеток особо высоким сродством к пирензепину не обладают, считается, что действие его опосредовано блокадой М1 -холинорецепторов интрамуральных нейронов (Eglen et al., 1996). Способность пирензепина тормозить расслабление нижнего пищеводного сфинктера, видимо, тоже обусловлена блокадой М-холинорецепторов постганглионарных нейронов, а не самого пищевода. Наконец, блокада парасимпатических постганглионарных нейронов может вносить определенный вклад в действие М-холиноблокаторов на сердце и легкие (Barnes, 1993; Wellsteinand Pitschner, 1988).

На окончаниях симпатических и парасимпатических нейронов имеются пресинаптические М-холинорецепторы разных подтипов. Их блокада приводит к повышению высвобождения медиатора. Таким образом, неизбирательные М-холиноблокаторы могут, с одной стороны, препятствовать действию ацетилхолина на постсинаптические рецепторы, но с другой — увеличивать его выделение.

Итак, М-холиноблокаторы могут влиять на разные отделы постганглионарных нейронов, и поэтому конечную реакцию на эти препараты иногда предсказать непросто. Если блокада постсинаптических рецепторов на эффекторных органах аналогична устранению парасимпатических влияний, то блокада рецепторов на постганглионарных нейронах в вегетативных ганглиях или пресинаптических рецепторов на окончаниях этих нейронов может приводить к необычным эффектам.

Глаза. М-холиноблокаторы устраняют реакцию сфинктера зрачка и ресничной мышцы на холинергические воздействия (гл. 66) и в связи с этим вызывают расширение зрачка и паралич аккомодации (циклоплегию). Из-за расширения зрачка возникает светобоязнь, а из-за паралича аккомодации (установки хрусталика на рассматривание отдаленных предметов) близко расположенные предметы воспринимаются нечеткими и иногда уменьшенными. Зрачковые реакции на свет и конвергенцию подавляются. Все эти явления наблюдаются как при местном, так и при системном применении М-холиноблокаторов. В то же время атропин при системном введении в обычных дозах (0,6 мг) мало влияет на глаза, тогда как действие скополамина выражено достаточно сильно. При закапывании в глаз действие обоих препаратов длительное — аккомодация и зрачковые реакции могут полностью восстановиться лишь через 7—12 сут. Отличие М-холиноблокаторов от симпатомиметиков как средств, расширяющих зрачок, заключается в том, что последние не вызывают паралича аккомодации. Действие на глаза атропина может быть полностью или частично устранено соответствующими дозами пилокарпина, эфиров холина, физостигмина и дифлоса.

При системном введении М-холиноблокаторы мало влияют на внутриглазное давление. Исключение составляют больные с предрасположенностью к приступам закрытоугольной глаукомы (обычно с мелкой передней камерой глаза). Когда зрачок у таких больных расширяется, периферическая часть радужки блокирует отток жидкости через угол передней камеры глаза и внутриглазное давление резко повышается. Если предрасположенность к этому состоянию не распознана, М-холиноблокаторы могут спровоцировать первый приступ. При открытоугольной глаукоме резкое повышение внутриглазного давления встречается редко, и таким больным, особенно если они используют расширяющие зрачок средства, можно смело назначать М-холиноблокаторы.

Сердечно-сосудистая система. Сердце. Основной эффект атропина на сердце — это изменение ЧСС. Этот препарат вызывает выраженную тахикардию, хотя при использовании обычных доз (0,4—0,6 мг) возможно временное умеренное (на 4—8 мин-1) снижение ЧСС, не сопровождающееся изменениями АД и сердечного выброса и не наблюдающееся при быстром в/в введении. Раньше считалось, что этот парадоксальный эффект обусловлен стимуляцией центров блуждающих нервов, однако он выявляется и при использовании М-холиноблокаторов, не проникающих через гематоэнцефалический барьер. В исследованиях на человеке показано, что пирензепин снижает ЧСС в такой же степени, как и атропин, и что на фоне пирензепина атропин уже не оказывает этот эффект. Это говорит о том, что уменьшение ЧСС может быть обусловлено блокадой М|-холинорецепторов постганглионарных парасимпатических нейронов — при этом устраняются пресинаптические влияния ацетилхолина, приводящие к уменьшению высвобождения этого медиатора (Wellstein and Pitschner, 1988).

При повышении дозы атропин вызывает все более выраженную тахикардию, обусловленную блокадой М2-хо-линорецепторов клеток синусового узла. У молодых людей атропин в дозе 2 мг в/м вызывает повышение ЧСС в покое на 35—40 мин»1. Максимальная ЧСС (например, при физической нагрузке) на фоне атропинизации не меняется. Эффект атропина наиболее выражен у здоровых молодых людей, так как у них высок тонус блуждающих нервов. У грудных детей и стариков даже большие дозы атропина могут не вызвать изменений ЧСС. Введение атропина нередко сопровождается нарушениями ритма сердца, но серьезных нарушений гемодинамики при этом не возникает.

Скополамин в низких дозах (0,1—0,2 мг) вызывает более выраженное снижение ЧСС. При действии более высоких доз вначале возникает тахикардия, но она уже через 30 мин проходит или сменяется брадикарлией.

Атропин устраняет многие виды рефлекторной брадикардии или остановки сердца, например при вдыхании раздражающих паров, стимуляции каротидного синуса, надавливании на глаза, раздражении брюшины, введении контрастных веществ при катетеризации сердца. Он предупреждает или устраняет также брадикардию, вызываемую эфирами холина, ингибиторами АХЭ или другими парасимпатомиметиками, и остановку сердца при электростимуляции блуждающих нервов.

Устранение атропином парасимпатических влияний на сердце способствует также улучшению АВ-проведения. Атропин укорачивает рефрактерный период АВ-уз-ла и может привести к повышению частоты сокращений желудочков у больных с мерцательной аритмией или трепетанием предсердий. В некоторых случаях АВ-блокады парасимпатического происхождения (например, блокады 2-й степени типа Мобитц I при гликозидной интоксикации) атропин может оказать положительное влияние, уменьшив степень блокады. При полной АВ-блокаде атропин иногда ускоряет, а иногда стабилизирует идиовентрикулярный ритм. Атропин и скополамин могут улучшить состояние больных с инфарктом миокарда, устраняя синусовую или АВ-узловую брадикардию или АВ-блокаду.

Кровообращение. Атропин в обычных дозах полностью устраняет расширение сосудов и падение АД, вызванное эфирами холина. Сам же по себе он оказывает незначительное и непостоянное действие на гемодинамику. Это не удивительно, так как в большинстве сосудов нет холинергической иннервации, а холинергические симпатические волокна, идущие к сосудам скелетных мышц, видимо, не участвуют в регуляции сосудистого тонуса.

В токсических (реже — терапевтических) дозах атропин расширяет кожные сосуды, особенно на щеках (атропиновый румянец). Возможно, это компенсаторная реакция, направленная на увеличение теплоотдачи (атропин вызывает повышение температуры тела, блокируя потоотделение).

Дыхательная система. Парасимпатическая нервная система играет главную роль в регуляции тонуса бронхиол. Самые различные воздействия могут приводить к рефлекторному бронхоспазму вследствие повышения парасимпатического тонуса. Передача возбуждения с преганглионарных волокон блуждающих нервов на постганглионарные парасимпатические нейроны, расположенные в стенке дыхательных путей, осуществляется через N- и М1-холинорецепторы. В свою очередь, выделяющийся постганглионарными парасимпатическими нейронами ацетилхолин действует на M1-холинорецепторы гладких мышц бронхов. Парасимпатические нейроны иннервируют и железы подслизистогослоя; на них также располагаются М3-холинорецепторы (Barnes, 2000). Появление ипратропия бромида и тиотропия бромида в ингаляциях снова оживило интерес к применению М-холиноблокаторов при бронхиальной астме и ХОЗЛ (Barnes, 2000; Littner et al., 2000).

Алкалоиды белладонны подавляют секрецию желез носа, рта, глотки и бронхов. Это действие особенно выражено при избыточной секреции, и именно оно лежит в основе использования атропина и скополамина для преме-дикации. Эти препараты устраняют ларингоспазм, возникающий при общей анестезии, — видимо, из-за того, что он может быть обусловлен рефлексом на скапливающиеся выделения желез дыхательных путей. В то же время при ряде заболеваний угнетение образования и восходящего тока слизи может играть отрицательную роль.

Атропин снимает бронхоспазм, вызываемый гистамином, брадикинином и эйкозаноидами. Это может свидетельствовать о том, что бронхоспазм под действием данных веществ возникает рефлекторно и опосредован парасимпатическими нервами. Применение М-холиноблокаторов при приступах бронхиальной астмы основано именно на том, что они устраняют непрямые влияния на тонус бронхиол медиаторов воспаления, высвобождающихся при этих приступах (гл. 28).

ЖКТ. Благодаря тормозящему влиянию М-холиноблокаторов на секрецию и моторику ЖКТ они давно применяются при язвенной болезни, а также в качестве спазмолитических средств при многих желудочно-кишечных нарушениях. Атропин полностью устраняет действие на секрецию и моторику ЖКТ ацетилхолина, но лишь частично — парасимпатических нервов. Особенно ярко эта разница видна на примере влияний на моторику кишечника. Дело в том, что преганглионарные волокна парасимпатических нервов оканчиваются не только на холинергических, но и на многих других видах интрамуральных нейронов — серотонинергических, дофаминергических и других. В терапевтических же дозах атропин не блокирует влияния всех этих нехолинергических медиаторов. Точно так же блуждающие нервы хоть и влияют на вызванные гастрином высвобождение гистамина и секрецию соляной кислоты, эффекты гастрина могут реализовываться и в отсутствие парасимпатических влияний.

В настоящее время вместо атропина и других неизбирательных блокаторов секреции соляной кислоты применяют Н2-блокаторы, ингибиторы Н+,К+-АТФазы и М,-хо-линоблокаторы (гл. 37).

Секреция. Парасимпатические нервы вызывают выделение больших количеств водянистой слюны; их действие, видимо, опосредовано М3-холинорецепторами. Секреция слюны особенно чувствительна к тормозному влиянию М-холиноблокаторов — эти препараты вызывают резкую сухость во рту, речь и глотание при этом затрудняются. Базальная желудочная секреция и секреция в мозговую фазу под действием М-холиноблокаторов резко снижается. Напротив, на кишечную фазу желудочной секреции эти препараты действуют слабо. Кислотность желудка под влиянием М-холиноблокаторов снижается не всегда, так как подавляется секреция как Н+, так и НСОз. В регуляции секреции главных и добавочных (вырабатывающих соответственно пепсиноген и муцин) клеток желудка парасимпатические нервы играют большую роль, чем в регуляции секреции обкладоч-ных клеток (вырабатывающих соляную кислоту); соответственно, и действие атропина на главные и добавочные клетки сильнее.

Моторика. Парасимпатические нервы повышают перистальтику и тонус ЖКТ и вызывают расслабление сфинктеров. Все это способствует продвижению химуса по кишечнику. В то же время в стенке кишечника имеется сложная энтеральная нервная система, управляющая его моторикой независимо от парасимпатических нервов; последние лишь модулируют собственные внутрикишечные рефлексы. Как у здоровых людей, так и у больных с различными поражениями ЖКТ М-холиноблокаторы вызывают длительное торможение моторики желудка, двенадцатиперстной, тощей, подвздошной и толстой кишки. Это торможение проявляется снижением тонуса, ампли
уды и частоты перистальтических волн и возникает липа при использовании М-холиноблокаторов в сравнительно больших дозах.

Другие гладкомышечные органы. Мочевые пути. Атропин снижает тонус и силу сокращений мочеточника и мочевого пузыря и часто устраняет повышение тонуса мочеточника, вызванное другими препаратами. Этот эффект атропина наблюдается только в таких дозах, которые вызывают подавление слюноотделения и слезоотделения и нечеткость зрения. Полагают, что влияния на сокращения мочевого пузыря опосредованы несколькими подтипами М-холинорецепторов. В этом органе преобладают М2-холинорецепторы, но в опытах с избирательными блокаторами показано, что сокращения детрузора регулируются через М3-холинорецепторы. Возможно, активация М2-холинорецепторов подавляет опосредованное β-адренорецепторами расслабление пузыря и играет роль прежде всего на стадии его наполнения (Hedge and Eglen, 1999; Chappie, 2000), Активация же пресинаптических М1-холинорецепторов, видимо, облегчает высвобождение ацетилхолина из нервных окончаний (Somogyi and de Groat, 1999).

Желчные пути. Атропин оказывает спазмолитическое действие на желчный пузырь и желчные ходы. У человека это действие довольно умеренное и явно недостаточное для того, чтобы устранить спазм и повышение давления в желчных путях, вызванные опиоидами. В таких случаях предпочтительнее нитрата (гл. 32).

Потовые железы и терморегуляция. Атропин и скополамин уже в малых дозах подавляют секрецию потовых желез, иннервируемых симпатическими холинергическими волокнами. В результате кожа становится сухой и горячей. При использовании больших доз этих препаратов или при высокой окружающей температуре это действие может привести к гипертермии.

Фармакокинетика

Алкалоиды белладонны и третичные полусинтетические и синтетические амины быстро всасываются из ЖКТ, а также с поверхности слизистых. Их всасывание с неповрежденной кожи ограничено, хотя при нанесении на кожу в области сосцевидного отростка достаточно для оказания терапевтического действия (см. ниже). Всасывание четвертичных аммониевых оснований при ингаляции и при приеме внутрь минимально (Ali-Melkkila et al., 1993); то же касается и их проникновения в конъюнктивы после закапывания в глаза. Центрального действия эти препараты не оказывают, так как плохо проникают через гематоэнцефалический барьер. Т1/2 атропина составляет около 4 ч; его элиминация наполовину осуществляется печенью, а наполовину — почками. У четвертичных аммониевых оснований Т1/2 несколько больше.

Отравление

Преднамеренная или случайная передозировка алкалоидов белладонны и других препаратов с М-холиноблокирующим действием — важная причина отравлений. Таким действием обладают многие Н1-блокаторы, фенотиазины и трициклические антидепрессанты; в достаточно больших дозах все они вызывают отравления с симптоматикой, частично обусловленной блокадой М-холинорецепторов.

Из трициклических антидепрессантов наибольшим М-холиноблокирующим действием обладают протриптилин и амитриптилин. Их сродство к М-холинорецепторам всего в 10 раз меньше, чем у атропина. Поскольку они назначаются в дозах, существенно более высоких, чем атропин, нередко возникают побочные эффекты, обусловленные блокадой М-холинорецепторов (гл. 19).

Кроме того, нельзя забывать, что больные, принимающие подобные препараты, склонны к попыткам самоубийства, в том числе путем лекарственного отравления.

К счастью, большинство современных антидепрессантов (в том числе ингибиторов обратного захвата серотонина) обладают гораздо меньшим М-холиноблокирующим действием (Cusack et al., 1994). Напротив, недавно появившиеся атипичные нейролептики редко вызывают лекарственные экстрапирамидные расстройства, но зато часто обладают выраженным М-холиноблокирующим эффектом. Так, сродство к М-холинорецепторам головного мозга клозапина всего в 5 раз ниже, чем атропина. Мощным М-холиноблокатором является также оланзапин (Richelson, 1999). Именно поэтому препараты этой группы вызывают сухость во рту. Впрочем, у клозапина чаще наблюдается противоположный побочный эффект — повышенное слюноотделение и слюнотечение; возможно, он обусловлен стимуляцией М-холинорецепторов (Richelson, 1999).

К отравлению средствами с М-холиноблокирующим действием особенно предрасположены дети грудного и младшего возраста — у них описаны случаи отравления глазными каплями с атропином. При этом всасывание происходило со слизистой носа или (в результате заглатывания) из ЖКТ после того, как препарат через носослезный проток попадал в носовую полость. Педиатрам широко известно отравление антидиарейным средством дифеноксилатом/атропином. Встречается психоз (особенно у детей и пожилых), вызванный пластырями со скополамином, которые применяют для профилактики укачивания (Wilkinson, 1987; Ziskind, 1988). Тяжелые отравления возникают у детей после случайного употребления ягод или семян пасленовых, содержащих алкалоиды белладонны. Отравления, вызванные употреблением внутрь или курением дурмана вонючего, в настоящее время редки.

В табл. 7.2 приведены дозы атропина, вызывающие при приеме внутрь различные эффекты, в том числе симптомы отравления. Все эти симптомы нетрудно предсказать, зная влияния парасимпатических нервов на разные органы. При тяжелом отравлении симптомы могут сохраняться более 48 ч. Для подтверждения диагноза можно использовать в/в введение ингибитора АХЭ физостигмина: если при этом не возникает обильного слюно- и потоотделения, брадикардии и усиления перистальтики, то отравление М-холиноблокатором можно считать доказанным. Угнетение ЦНС и сердечно-сосудистая недостаточность наблюдаются только при тяжелом отравлении — при этом падает АД, возникают судороги, развиваются угнетение дыхания, кома и параличи, и в конце концов может наступить смерть от дыхательной недостаточности.

При попадании отравляющего вещества внутрь необходимо срочно принять меры по снижению его всасывания. Делирий и кома, вызванные большими дозами атропина, быстро устраняются медленным в/в введением физостигмина (при отравлении меньшими дозами атропина есть риск передозировки физостигмина). Однако физостигмин быстро метаболизируется, и через 1—2 ч может вновь наступить кома; в таких случаях нужны повторные введения (гл. 8). При выраженном возбуждении и в отсутствие возможностей для специального лечения лучше всего назначить бензодиазепины — они оказывают успокаивающий эффект и снимают или предупреждают судороги. Фенотиазины и другие средства с М-холиноблокирующим действием по понятным причинам противопоказаны. Необходимы бывают меры по поддержанию дыхания. При гипертермии, особенно у детей, эффективным бывает прикладывание пакетов со льдом и губок, пропитанных спиртом.

Синтетические и полусинтетические соединения

Четвертичные аммониевые основания

Ипратропия бромид и тиотропия бромид. Ипратропия бромид — это четвертичное аммониевое основание, образованное путем присоединения изопропиловой группы к атому азота в молекуле атропина. В Европе используется сходный препарат — окситропия бромид (этилзамещенное четвертичное п

Видео по теме

.
Редактор: профессор А.Г. Гилман Изд.: Практика, 2006 год.