Дыхательная система

ФИЗИОЛОГИЯ СИСТЕМЫ ДЫХАНИЯ

Кровь оксигенируется и удаляет углекислый газ посредством системы дыхания

В организме осуществляется множество метаболических процессов с использованием большого количества кислорода и выделением не меньшего количества углекислого газа. Кислород-поглощающая поверхность легкого (поверхность газообмена) огромна (80 м2). Она сформирована в виде ветвящейся древоподобной системы трубок для проведения воздуха (бронхи и бронхиолы), которые заканчиваются миллионами крошечных мешков, называемых альвеолами (рис. 14.1).

Дыхание контролируют спонтанные ритмические импульсы из дыхательного центра в продолговатом мозге, который регулируют высшие центры регуляции головного мозга и афферентные вагусные сигналы из легких (рис. 14.2). Процесс дыхания зависит от:

• изменений в крови парциального давления углекислого газа (рСO2), активируемых хеморецепторами продолговатого мозга;

• изменений в крови парциального давления кислорода (рO2), активируемых хеморецепторами дуги аорты и каротидных телец.

Рис. 14.2 Тонус и иннервация гладких мышц дыхательных путей. Тонус констрикторов обеспечивается блуждающим нервом и выработкой ацетилхолина (АХ). Его блокирует смешанный антагонист мускариновых М,/М3-рецепторов тиотропия бромид. Метахолин, определяющий возбудимость респираторного тракта у пациентов с астмой (см. рис. 14.4), активирует эти рецепторы. Циркулирующий эпинефрин расслабляет гладкие мышцы дыхательных путей, активируя бета2-рецепторы. По этому принципу действуют такие р2-агонисты, как альбутерол. Главное ингибирующее влияние на тонус гладких мышц дыхательных путей оказывает оксид азота (NO), высвобождаемый неадренергическими нехолинергическими (НАНХ) нервами, и в меньшей степени вазоактивный интестинальный пептид (ВИП). НАНХ-нервы также имеют волокна, которые могут выделять сенсорные нейропептиды, такие как субстанция Р и нейрокинины (NK), вызывающие сокращение гладких мышц дыхательных путей.

Дыхание может изменяться под влиянием некоторых лекарственных средств. Доксапрам — дыхательный стимулятор, функционирующий посредством стимуляции каротидных хеморецепторов и хеморецепторов в дыхательном центре; применяют у пациентов с легочной недостаточностью. Некоторые лекарственные средства, содержащие наркотические анальгетики, барбитураты, блокаторы центральных Н1рецепторов и этанол, вызывают угнетение дыхания.

Тонус гладких мышц дыхательных путей регулируют парасимпатические, симпатические и неадренергические нехолинергические нервы и циркулирующий эпинефрин

Гладкие мышцы дыхательных путей иннервируются:

• парасимпатической нервной системой посредством блуждающего нерва IX пара черепно

Лекарственные средства, влияющие на дыхание

• Наркотические анальгетики, барбитураты, некоторые блокаторы Н1рецепторов и этанол вызывают угнетение дыхания

• Доксапрам стимулирует дыхание, его применяют у пациентов с легочной недостаточностью

• Полагают, что стимуляторы дыхания активируют и каротидные хеморецепторы, и дыхательный центр. Их назначают с большой осторожностью из-за нежелательных эффектов со стороны ЦНС (например, судорог), но эффективность препаратов не всегда гарантирована

Неинфекционные заболевания респираторного тракта

• Наиболее распространенные заболевания — астма, аллергический ринит и хронические обструктивные заболевания легких (хронический бронхит и эмфизема)

• Астма — воспалительное заболевание

• Муковисцидоз — наследственное заболевание

• Кашель — основной симптом заболеваний респираторного тракта мозговых нервов) за счет действия ацетилхолина на мускариновые рецепторы (см. рис. 14.2);

• так называемой третьей нервной системой с нейротрансмиттерами — оксидом азота и вазоактивным интестинальным пептидом — с использованием неадренергических нехолинергических нервов этой системы (см. рис. 14.2), вызывающих расслабление гладких мышц бронхов (бронходилатацию).

Дилатацию бронхов вызывает также эпинефрин, связывающийся с β2-адренорецепторами гладких мышц бронхов (см. рис. 14.2). Несмотря на то что у гладких мышц бронхов нет прямой симпатической иннервации или она слабая, существуют дополнительные ингибирующие элементы парасимпатических ганглиев.

Тонус гладких мышц дыхательных путей зависит от баланса между:

• влиянием парасимпатической нервной системы;

• ингибирующим влиянием циркулирующего эпинефрина;

• неадренергическими нехолинергическими тормозными нервами;

• симпатической иннервацией парасимпатических ганглиев.

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ И ЗАБОЛЕВАНИЯ СИСТЕМЫ ДЫХАНИЯ

При легочных заболеваниях появляются кашель, хрипы, одышка и нарушения газообмена

Кашель, хрипы, одышка (диспноэ) и нарушения газообмена могут быть результатом:

• изменения тонуса гладких мышц (например, при бронхиальной астме);

• васкулярной гиперемии верхних дыхательных путей (например, при назальной гиперемии);

• закупорки слизью (например, при астме и хроническом бронхите);

• нарушения газообмена (например, при эмфиземе);

• гиперсекреции (при рините, астматическом компоненте).

Бронхиальная астма

Бронхиальная астма — хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, вызывающее острый бронхоспазм и диспноэ

Бронхиальная астма — распространенное заболевание, поражающее до 20% населения некоторых стран. Заболеваемость и смертность в связи с астмой в большинстве стран постоянно возрастают, несмотря на рост использования противоастматических лекарственных средств.

Характеристика клинических симптомов бронхиальной астмы связана с хронической воспалительной реакцией в дыхательных путях с вовлечением местных лимфоцитов и эозинофилов, которые на всем протяжении сопровождают бронхоальвеолярное дерево, на биопсии и аутопсии (рис. 14.3). Считается, что гранулы эозинофилов выделяют цитотоксические медиаторы (см. рис. 14.3), которые разрушают реснитчатый эпителий дыхательной системы. Повреждение тканей связано с повышенной раздражимостью дыхательных путей (гиперчувствительностью бронхов), вызывающей кашель и хрипы в ответ на стимулы, которые обычно не провоцируют такую реакцию у здоровых людей (рис. 14.4).

Рис. 14.3 Цитотоксические медиаторы, выделяемые эозинофилами и разрушающие эпителий. Эозинофилы при инфильтрации выделяют цитотоксические медиаторы из гранул, такие как основной белок, эозинофильную пероксидазу и эозинофильный катионный белок. Некоторые медиаторы воспаления могут выделяться липидным бислоем при активации эозинофилов. Секреция дыхательных путей при астме имеет патофизиологические изменения (предоставлено Alan Stevens, James Lowe).

Рис. 14.4 Гиперчувствительность бронхов. У пациентов с бронхиальной астмой наблюдается гиперчувствительность бронхов, приводящая к кашлю и хрипам в ответ на стимулы, которые не вызывают такую реакцию у здорового человека. Клинически такая гиперчувствительность может проявляться изменением дыхательной функции, а именно снижением объема форсированного выдоха за первую секунду (FEV,) в ответ на вдыхание спазмогенов, таких как гистамин или мускариновый агонист метахолин. Прогрессирование болезни сопровождается повышением раздражимости дыхательных путей.

Клинические проявления бронхиальной астмы

• Острые приступы одышки, связанные с острой обструкцией дыхательных путей из-за сокращения гладких мышц бронхов

• Гиперсекреция слизи, которая может привести к закупорке слизью и нарушению газообмена

• Воспаление дыхательных путей

• Гиперчувствительность бронхов

Гиперчувствительность бронхов возникает в результате воздействия на чувствительные нервы, расположенные под поврежденным эпителием (рис. 14.5). Активация этих нервов в ответ на стресс или воздействие раздражителей окружающей среды приводит к местным аксональным и вагусным рефлексам, которые могут приводить к бронхоспазму, секреции слизи и вазодилатации воздухоносных путей (см. рис. 14.5).

При лечении астмы используют бронходилататоры и противовоспалительные лекарственные средства.

Бронходилататоры

Острый обратимый бронхоспазм проявляется характерным свистящим хрипом, что является критерием лечения бронходилататорами трех различных классов: агонистами β2-адренорецепторов, антихолинергическими лекарственными средствами (антагонистами мускариновых рецепторов) и ксантинами.

АГОНИСТЫ β2-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ. Агонисты β2-адренорецепторов — наиболее широко используемые препараты для лечения бронхоспазма при астме, их применяют ингаляционно установленными дозами или посредством распылителя системно и перорально (табл. 14.1). Агонисты β2-адренорецепторов короткого действия широко используют для облегчения острого бронхоспазма, они содержат альбутерол, тербуталин и фенотерол. Эпинефрин, изопротеренол, изоэтарин и метапротеренол не являются селективными для β2адренорецепторов и имеют различную степень активности по отношению к а- и β1-рецепторам, что, по сути, является их побочным эффектом. Большинство β2-адренорецепторов доступны в форме рацемических смесей, но недавно в клиническую практику был введен одиночный энантиомер R-альбутерола.

Агонисты β2адренорецепторов расслабляют гладкие мышцы дыхательных путей посредством активации G-белок-связанных рецепторов, что приводит к их активации и возрастанию цАМФ в гладких мышцах дыхательных путей. Они являются действенными функциональными (физиологическими) антагонистами бронхоконстрикции, вызванной широким спектром воздействий. Одним из недостатков альбутерола, тербуталина и фенотерола является короткий Т1/2, равный 2-3 час. Но некоторые агонисты β2-адренорецепторов длительного действия, такие как сальметерол, аформотерол и бамбутерол, устраняют бронходилатацию до 15 час. Считается, что длительное действие сальметерола связано с присутствием в молекуле длинного липофильного радикала, который связывается с экзорецептором в непосредственной близости к β2-адренорецептору на гладких мышцах дыхательных путей. Эти лекарственные средства длительного действия предназначены для долгосрочной профилактики приступов астмы, и их не рекомендуют при остром приступе, особенно сальметерол, который начинает оказывать эффект через 15 мин после введения. Данные лекарственные средства особенно эффективны при лечении ночных приступов астмы, но их не рекомендуют в качестве монотерапии и, как правило, применяют в сочетании с ингаляционными глюкокортикостероидами (см. далее). Тем не менее отдельные лекарственные средства, содержащие сальметерол, были внесены в черный список, т.к. их использование может повышать риск смертности у некоторых пациентов.

Рис. 14.5 Механизм гиперчувствительности бронхов. Гиперчувствительность бронхов может возникнуть в результате ответа чувствительных нервов дыхательных путей на поражение эпителиального слоя цитотоксическими медиаторами из проникающих эозинофилов. Гиперчувствительность также может быть ответом на выделение воспалительных медиаторов, таких как простагландины и цитокины. (а) Легкое в норме, (б) Легкое больного астмой. ЦНС — центральная нервная система.

Побочные эффекты агонистов β2-адренорецепторов: тремор, гипокалиемия, а при передозировке — тахикардия. Ингаляция агонистов β2-адренорецепторов или выбор наилучшего альтернативного пути введения уменьшают риск возникновения побочных эффектов.

АНТИХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА. Антихолинергические средства, блокирующие мускариновые рецепторы, вызывают бронходилатацию, связываясь с мускариновыми рецепторами гладких мышц дыхательных путей, тем самым предотвращая действие ацетилхолина, высвобождающегося из парасимпатических окончаний блуждающего нерва. Антихолинергические средства не предотвращают все типы бронхоспазма, но эффективны против нарушений респираторной функции, вызванных различными раздражителями. Антагонисты мускариновых рецепторов также снижают секрецию слизи.

Известные на сегодняшний день антагонисты мускариновых рецепторов не селективны в отношении М2- и М3-рецепторов (рис. 14.6), и аутоантагонизм М2-рецептора на холинергических пресинаптических окончаниях может снизить эффективность антагонизма на М3-рецепторах гладких мышц. Селективные антагонисты М3-рецепторов имеют явное терапевтическое преимущество.

Рис. 14.6 Действие ацетилхолина (АХ) на гладкие мышцы дыхательных путей. Ацетилхолин, выделяемый парасимпатическими нейронами и действующий на мускариновые М,- и М3-рецепторы дыхательного пути и подслизистые железы, влияет на сокращение мышц и секрецию слизи. Также некоторые ацетилхо-лины влияют на пресинаптические мускариновые М2-рецепторы нервных окончаний, снижая дальнейшую продукцию ацетилхолинов. Эти М2-рецепторы называют ауторецепторами.

Лекарственные средства для лечения астмы

• Все агонисты β2-адренорецепторов вызывают бронходилатацию

• Основное действие глюкокортикостероидов — подавление воспалительного ответа

• Ксантины обладают бронходилатирующим и противовоспалительным действиями

• Блокаторы мускариновых рецепторов, вызывающие бронходилатацию, могут быть эффективны для лечения астмы

Антагонисты мускариновых рецепторов включают такие короткодействующие лекарственные средства, как атропин, ипратропия бромид и окситропия бромид, а также длительно действующее средство тиотропия бромид (табл. 14.2). Эти препараты применяют в клинике ингаляционно с целью снижения системных побочных эффектов, так или иначе ассоциированных с антагонистами мускариновых рецепторов. Во время ингаляции препараты в небольших количествах абсорбируются в системном кровотоке легкого, не проникая через гематоэнцефалический барьер и вызывая незначительные побочные эффекты. Максимальная бронходилатация обычно достигается через 30 мин после начала введения и сохраняется до 5 час при сочетании с лекарственными средствами короткого действия и до 15 час в сочетании с тиотропия бромидом. При лечении астмы эффективность данных препаратов сравнивают с эффективностью ингаляционных агонистов β2-адренорецепторов и использование является основополагающим методом лечения хронических обструктивных заболеваний легких (см. далее).

КСАНТИНЫ. Ксантины широко применяют в лечении астмы с начала XX века, когда появились сведения о том, что «крепкий кофе» снимает симптомы астмы. В состав кофе, чая и шоколадных коктейлей входят природные ксантины, такие как кофеин и теобромин. Основным ксантином, используемым в клинике, является теофиллин, который иногда входит в состав смеси, состоящей из теофиллина и этилендиамина (аминофиллин). Также применяют бамифиллин и эликсофеллин. Ксантины обычно вводят перорально, но они быстро метаболизируются и имеют короткий биологический период полувыведения. Это ограничение преодолевается путем использования медленно метаболизирующихся препаратов, которые достигают своей максимальной концентрации в плазме через 16-18 час.

Главная проблема в использовании ксантинов в качестве бронходилататоров — их узкая терапевтическая направленность; концентрация в плазме выше 10 мкг/мл оказывает эффект при бронходилатации, а концентрация выше 20 мкг/мл имеет высокий риск побочных эффектов, таких как тошнота, сердечные аритмии и судороги. Концентрацию ксантинов в плазме необходимо регулярно измерять. Для лечения острой астмы аминофиллин рекомендуют медленно вводить внутривенным путем в соответствующей дозе.

Лекарственные средства, повышающие концентрацию теофиллина в сыворотке крови

• Оральные контрацептивы

• Эритромицин

• Антагонисты Са2+

• Циметидин (но не ранитидин)

Лекарственные средства, снижающие уровень теофиллина в сыворотке крови

• Рифампицин

• Фенобарбитал

• Фенитоин

• Карбамазепин

Для лечения острой астмы пациентам, не применяющим теофиллиновые лекарственные средства, назначают дозу 5 мг/кг и устанавливают на уровне 4 мг/кг каждые 6 час для детей от 1 года до 9 лет, 3 мг/кг каждые 6 час детям 9-16 лет и курящим лицам, 3 мг/кг каждые 8 час некурящим взрослым и 2 мг/кг пожилым.

Важно учитывать взаимодействие препаратов, т.к. в результате этого концентрация теофиллина в сыворотке может быть повышена (барбитуратами, бензодиазепинами) или снижена (циметидином, эритромицином, ципрофлоксацином, аллопуринолом). Эти взаимодействия могут изменять концентрацию теофиллина в сыворотке, поэтому его дозу подбирают индивидуально. Лечение начинают с самой низкой дозы, и, если она переносится нормально и симптомы не проявляются, дозу можно увеличивать поэтапно до максимальной рекомендуемой. В течение 3 сут титрование дозы прекращают, чтобы уровень препарата в сыворотке стабилизировался. У тяжелобольных пациентов уровень препарата в сыворотке крови контролируют каждые 24 час. Доза должна быть скорректирована таким образом, чтобы концентрация в сыворотке составляла 5-15 мкг/мл.

Лекарственные средства длительного действия не приемлемы для терапии острой астмы, которую лечат другими препаратами, в том числе и мгновенного действия.

Для лечения ночной астмы лекарственные средства принимают в 20.00, при этом контролируют уровень теофиллина в сыворотке. Желательно титровать дозу с малым шагом, увеличивая ее каждые 3 дня только в том случае, если пациент ее хорошо переносит, а побочные эффекты отсутствуют.

Считается, что ксантины вызывают бронходилатацию путем ингибирования изоферментов фосфодиэстеразы (табл. 14.3). Эти ферменты принимают участие в метаболизме вторичных мессенджеров, вовлеченных в расслабление мышц дыхательных путей (цАМФ и цГМФ). Ингибирование ФДЭ-3 и ФДЭ-4 в гладких мышцах дыхательных путей приводит к внутриклеточной аккумуляции цАМФ и соответственно к расслаблению гладких мышц (рис. 14.7; см. также табл. 14.3).

Рис. 14.7 Эффекты теофиллина в терапевтических концентрациях. Изменение объема форсированного выдоха за первую секунду (FEV,) (красная линия), изменение ингибирования расслабления гладких мышц дыхательных путей (зеленая линия) или ингибирования активности фосфодиэстеразы в этих мышцах (фиолетовая линия) в ответ на концентрацию теофиллина в плазме (мкг/мл) или в ткани (log М в изолированной ткани) [Rabe, et al. Eur Resp I 1995; 289; 600-603].

Противовоспалительные и профилактические лекарственные средства

Противовоспалительные лекарственные средства могут снять существующее бронхиальное воспаление и/или предотвратить сопутствующее воспаление у пациентов с бронхиальной астмой. Большинство противовоспалительных лекарственных средств предотвращает сопутствующее воспаление и поэтому их рассматривают как профилактические противоастматические препараты. Поскольку противовоспалительные лекарственные средства не вызывают бронходилатацию, их не рекомендуют для лечения острых приступов астмы.

ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДЫ. Глюкокортикостероиды — самые эффективные из известных противовоспалительных лекарственных средств, применяемые для лечения хронических воспалительных процессов, сопутствующих астме. Они препятствуют проникновению воспалительных клеток в дыхательные пути и формированию отека, воздействуя на эндотелий сосудов. Механизм действия подробно изложен в главе 9.

Глюкокортикостероиды назначают в качестве профилактики, в виде ингаляций, для достижения местного противовоспалительного эффекта, при этом не вызывая системных побочных эффектов. Ингалируемые глюкокортикостероиды при бронхиальной астме: беклометазона дипропионат, будесонид, флутиказона пропионат, триамцинолон, мометазон и циклезонид. Пероральные глюкокортикостероиды необходимы для лечения тяжелой бронхиальной астмы, не чувствительной к ингалируемым глюкокортикостероидам, при этом обычно назначают преднизон, метилпреднизолон или преднизолон (табл. 14.4).

Как пероральные, так и внутривенные глюкокортикостероиды эффективны при лечении острой тяжелой астмы. Так, пероральные глюкокортикостероиды имеют серьезные побочные эффекты, связанные с супрессией гипоталамо-гипофизарных взаимоотношений (табл. 14.4). Постоянное использование может привести в том числе к остановке роста у детей (табл. 14.4).

Видео по теме

«Фармакология».