Ингибиторы карбоангидразы
Отдельный класс диуретиков — ингибиторы карбоангидразы, будет рассмотрен на самых популярных примерах:
Диакарб (ацетозоламид, фонурит, диамокс), производное сульфаниловой кислоты — 2-ацетиламино-1,3,4-тиадиазол-5-сульфамид.
Фармакокинетика. Хорошо всасывается в пищеварительном канале. Через 1,5—2 ч накапливается в корковом веществе почек в концентрации, которая превышает ее в плазме крови в 2—3 раза. Эффект наступает через 1 — 1,5 ч, максимальный — через 2—4 ч, длится 6—12 ч.
Выделяется преимущественно почками путем секреции в проксимальном канальце. Период полувыведения 100 мин.
Фармакодинамика. Фермент карбоангидраза играет важную роль в функции почек. В клетках почечных канальцев под ее влиянием из воды и диоксида углерода образуется угольная кислота, которая диссоциирует на Н+ и HCOj.
Н20 + С02 ->Н2С03 -> Н+ + НС03~.
Ионы водорода, которые образовались в клетках почечных канальцев, проходят через апикальную мембрану в просвет канальцев в обмен на Na+. Водород, поступивший в просвет канальцев (рис. 3.15), реагирует с НСО~, образуя угольную кислоту, которая распадается на С02 и Н20. Кроме того, в просвете канальцев образуются NaH2P04 и NH4C1. Способность почек секретировать в мочу Н+ и реабсорбировать НСО3 направлена на поддержание кислотно-основного равновесия. В клетках канальцев реабсорбированный Na+ реагирует с HCO3, образуя NaHC03, который поступает через базальную мембрану в кровь для пополнения щелочных резервов крови.
Ингибиторы карбоангидразы нарушают эти процессы. Уменьшается обмен Н+ на Na+, что нарушает транспорт натрия внутрь клетки. Вместо Н+ из клеток начинает выходить К+ в обмен на реабсорбцию Na+, а Н+ задерживается. При этом на базальной мембране практически перестает действовать насос, с помощью которого осуществляется реабсорбция Na+ вместе с НСО~.
Все это приводит к уменьшению реабсорбции Na+ и повышенному выделению его и воды из организма. Вместе с тем увеличиваюся потери К+ и задерживается в организме Н+, что приводит к развитию гипокалиемии и ацидоза, при котором действие препарата уменьшается. Возникновению ацидоза способствует также уменьшенное образование и поступление в кровь NaHC03 как гидрогенкарбонатного буфера.
Первым ингибитором карбоангидразы можно считать стрептоцид, а затем эти свойства отметили и у других сульфаниламидов. Введение сульфаниламидной группы в гетероциклическое соединение значительно усиливает это действие.
Показание к применению: в качестве мочегонного средства диакарб не применяют, поскольку его диуретическое действие значительно уступает другим препаратам. Ацетазоламид как ингибитор карбоангидразы используют при проведении научных экспериментов. Применяют диакарб при глаукоме для уменьшения внутриглазного давления. Поскольку образование внутриглазной жидкости происходит с участием карбоангидразы, угнетение ее в ресничном теле уменьшает секрецию жидкости и ее отток. Образование цереброспинальной жидкости также осуществляется с помощью карбоангидразы, поэтому диакарб иногда используют для снижения внутричерепного давления.
Побочные эффекты: при длительном применении возможна гипокалиемия, поэтому необходимо проводить коррекцию препаратами калия. При возникновении ацидоза диакарб следует отменить и вводить раствор натрия гидрогенкарбоната внутривенно.
