Кроветворная система

Физиология кроветворной системы

Кровь — это взвесь клеток в плазме, являющейся водным раствором белков и солей. Клетки крови представлены красными клетками крови (эритроциты), белыми клетками крови (лейкоциты) и тромбоцитами (рис. 10.1):

  • эритроциты не имеют ядра, содержат гемоглобин и переносят кислород из легких во все ткани, где он обменивается на двуокись углерода;
  • лейкоциты (нейтрофилы, моноциты, лимфоциты, эозинофилы и др.) защищают организм от микроорганизмов;
  • тромбоциты со свертывающими белками плазмы образуют тромбы, обеспечивая сокращение кровопотери из поврежденных кровеносных сосудов, и принимают участие в воспалительной реакции.

Рис. 10.1 Кровеносные сосуды (вены) и клетки крови. Стенки кровеносных сосудов окружены гладкомышечными клетками и выстланы изнутри эндотелиальными клетками, которые обеспечивают нетромбообразующую поверхность для беспрепятственного кровотока. Белые клетки крови (нейтрофилы, моноциты и лимфоциты) взаимодействуют с клетками кровеносных сосудов для защиты организма от микробной инвазии. Красные клетки крови (эритроциты) несут кислород для насыщения им органов. Тромбоциты образуют тромбы при кровотечениях из сосудов.

Все клетки крови являются производными от гемопоэтических стволовых клеток

Все клетки крови (за исключением периода ранней эмбриональной жизни) берут начало в костном мозге. Костный мозг обеспечивает кроветворную микросреду для поддержания процесса гемопоэза, кроветворного самообновления и дифференцировки. Кроветворные стволовые клетки являются самовоспроизводящимися и существуют в очень небольшом количестве в костном мозге и крови. Каждая стволовая клетка имеет большой потенциал самовоспроизведения. Гемопоэтические стволовые клетки являются покоящимися, и только небольшая их фракция постоянно пролиферирует и дифференцируется, чтобы заменить погибшие клетки крови.

Кроветворные факторы роста и цитокины контролируют гемопоэз

Гемопоэтические стволовые клетки дают начало кроветворным (родоначальным) клеткам. В отличие от стволовых эти клетки обладают меньшим потенциалом к самовоспроизведению и более склонны к дифференцировке в специфичный тип клеток. С каждым новым поколением потомство родоначальных клеток дифференцируется во все более зрелые клетки с еще большим ограничением времени жизни, становясь все более приближенным к узкой группе потомства. В конечном итоге процесс дифференцировки завершается образованием зрелых клеток, которые больше не имеют способности к делению и дают начало красным клеткам крови, лейкоцитам и тромбоцитам (рис. 10.2).

Рис. 10.2 Гемопоэз и гемопоэтические факторы роста. Гемопоэтические стволовые клетки имеют высокий потенциал к регенерации, но каждое следующее поколение делящихся клеток имеет наследственно-специфические характеристики и уменьшенную пролиферативную способность. Факторы роста, включая Еро, Г-КСФ, ГМ-КСФ, IL, М-КСФ, SCF и Тро, необходимы для регуляции каждого этапа гемопоэза. Еро — эритропоэтин; FLT3 — C-FMS-подобная тирозинкиназа; IL — интерлейкин; SCF — фактор роста стволовых клеток; Тро — тромбопоэтин; Г-КСФ — гранулоцитарный колониестимулирующий фактор; ГМ-КСФ — гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор; М-КСФ — макрофагальный колониестимулирующий фактор.

Процесс созревания контролируется кроветворными факторами роста и цитокинами, которые активируют соответствующий рецептор фактора роста или цитокина, что ведет к дифференцировке и пролиферации. Многие из этих факторов были очищены и клонированы, а некоторые получены средствами рекомбинантной технологии и используются для клеточной терапии различных заболеваний.

Нормальная концентрация гемоглобина и гематокрита (среднее значение ± среднее отклонение)

Гемоглобин

Гематокрит

г/дл

ммоль/л

%

Ребенок

12,5 ± 1,5

(7,37 ± 0,93)

38 ± 4

Взрослый мужчина

15,4 ± 1,8

(9,56 ±1,12)

44 ± 5

Взрослая женщина

13,5 ± 2,0

(8,38 ± 1,24)

38 ± 5

Гематокрит в III триместре беременности может быть снижен на 30%

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ КРОВИ

Здесь описаны препараты, которые являются предпочтительными при лечении трех патологических процессов — анемии, тромбоза и кровотечения:

  • анемия — это нарушение циркуляции гемоглобина, происходящее в результате снижения кислородтранспортной емкости эритроцитов;
  • тромбоз — это процесс формирования нежелательных тромбов в кровеносных сосудах, которые могут заблокировать доставку кислорода к органам или возврат крови к сердцу;
  • кровотечение — это результат несостоятельности системы гемостаза, выражающийся в неспособности формировать тромбы и останавливать кровотечение из поврежденных сосудов. Препараты, используемые для лечения этих заболеваний, представлены в табл. 10.1. Некоторые гемопоэтические факторы роста, которые стали стандартными для гематологических и негематологических расстройств, также рассматриваются здесь.

Таблица 10.1 Средства, используемые для лечения нарушений в системе кровообращения

Средства при анемии

Железо

Дефероксамин

Витамин В12

Фолат

Гемопоэтические факторы роста

Эритропоэтин

Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор Опрелвекин (интерлейкин-11)

Тромбопоэтин

Антитромбоцитарные агенты

Необратимые ингибиторы ЦОГ (аспирин)

Обратимые ингибиторы ЦОГ (некоторые НПВС)

Антагонисты АДФ (тиклопидин, клопидогрел)

Антагонисты гликопротеиновых рецепторов llb/llla (абциксимаб, эптифибатид, тирофибан) Дипиридамол

Антикоагулянты

Ингибитор синтеза факторов коагуляции (варфарин)

Непрямые ингибиторы тромбина (гепарин, низкомолекулярные гепарины — эноксапарин)

Прямые ингибиторы тромбина (гирудин, лепирудин)

Тромболитические средства

Стрептокиназа

Активатор плазминоген-стрептокиназного комплекса

Урокиназа

Тканевый активатор плазминогена

Ретеплаза

Прокоагулянты

Концентрированные факторы коагуляции

Десмопрессин

Витамин К

Аминокапроновая кислота

Апротинин

Местные гемостатики (тромбин, коллаген, абсорбирующий желатин, окисленная целлюлоза)

АНЕМИЯ И ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ЕЕ ЛЕЧЕНИЯ

Анемия — снижение эритроцитарной массы со значением гематокрита менее 40% (37% у женщин) или гемоглобина ниже нормы более чем на 2 стандартных отклонения. Анемия проявляется бледностью, дыхательной недостаточностью и слабостью (не связанной с основной этиологией), эти признаки являются результатом пониженного уровня гемоглобина, приводящего к недостатку кислорода.

По способности костного мозга продуцировать эритроциты и количеству молодых форм красных клеток крови (ретикулоцитов) причины анемии могут быть разделены на две категории:

  • низкий уровень ретикулоцитов (гипопролиферативная анемия), когда костный мозг производит недостаточное количество красных клеток крови;
  • высокий уровень ретикулоцитов (гиперпролиферативная, или гемолитическая, анемия) — результат повышенного периферического распада красных клеток крови, несмотря на повышенную продукцию.

Гипопролиферативные анемии классифицируют, основываясь на размере красных клеток крови:

  • микроцитарная анемия (маленькие красные клетки крови);
  • нормоцитарная анемия (красные клетки крови нормального размера);
  • макроцитарная анемия (большие красные клетки крови).

В табл. 10.2 представлена этиология анемий согласно перечисленным критериям.

Таблица 10.2 Виды и причины анемии

Гипопролиферативная

Микроцитарная

анемия

Дефицит железа

Хронические заболевания

Избыток сидеробластов в костном мозге

Нормоцитарная

анемия

Хронические заболевания

Эндокринные

Недостаточное функционирование костного мозга

Макроцитарная

анемия

Дефицит витамина В12

Дефицит фолиевой кислоты

Миелодиспластический синдром

Гиперпролиферативная

Гемолитическая

анемия

Гемоглобинопатии

Аутоиммунные

Мембранопатии

Лекарственные

Метаболические нарушения

Дефицит глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы Инфекции

Железо и железодефицитная анемия

Недостаток железа — наиболее частая причина возникновения анемии во всем мире

Несмотря на то, что недостаток железа может встречаться у детей и подростков в период их быстрой фазы роста, железодефицитная анемия считается в основном результатом хронического кровотечения. У женщин это обычно связано с потерей крови во время менструации и беременности; в постклимактерическом периоде у мужчин и женщин железодефицитная анемия связана с патологической потерей крови, причины заболевания следует немедленно установить.

Две трети железа содержится в гемоглобине

Железо необходимо для формирования сложной молекулы гема — кислородтранспортного компонента гемоглобина. Когда старые красные клетки крови разрушаются, все их железо сохраняется для новых красных клеток. Небольшое количество железа для красных клеток крови поступает с пищей. Пищевое (экзогенное) железо абсорбируется преимущественно в двенадцатиперстной кишке и проксимальном отделе тощей кишки частично как гем и его составные части посредством рецепторов поверхности клеток кишечного эпителия. Железо гема быстро абсорбируется и высвобождается из кольца порфирина с помощью гемоксигеназы в клетке. Негемовая абсорбция железа очень вариабельна, и многие продукты, такие как чай, яичный желток и отруби, мешают абсорбции железа. Избыточное железо запасается в клетке в качестве ферритинового комплекса.

Рис. 10.3 Абсорбция железа гастроинтестинальными эпителиальными клетками. Железо (Fe) абсорбируется через поверхностные клеточные рецепторы на эпителиальных клетках. Часть железа проходит через клетку и связывается в крови с трансферрином. Избыток железа запасается в виде ферритина.

Железо, связанное с трансферрином, транспортируется в плазме. Железо-трансферриновые комплексы связываются с трансферриновыми рецепторами — мембранными гликопротеинами, эти рецепторы находятся на мембране зрелых эритроидных клеток. Что в результате ведет к поглощению с последующим высвобождением железа внутри клетки. Свободный трансферрин и трансферриновые рецепторы возвращаются на клеточную мембрану (рис. 10.3).

Физиологическая дневная потеря железа составляет примерно:

  • 1 мг/сут у мужчин и женщин вне периода менструации;
  • 2-3 мг/сут у женщин в период менструации;
  • 500-1000 мг с каждой беременностью.

Сбор анамнеза и осмотр больного дают неполную информацию о состоянии пациента с железодефицитной анемией, но точный диагноз недостаточности железа зависит от одного или более специфических лабораторных тестов. Информация об уровне сывороточного ферритина может быть полезна для оценки запасов железа в организме, поскольку содержание ферритина связано с железодефицитной анемией в том случае, если нет конкурентного процесса, который аномально повышает его количество в крови, например инфекции или заболевания печени. К железодефицитной анемии приводит низкий уровень сывороточного железа и высокий показатель железосвязывающей емкости, т.е. соотношение данных параметров является показателем общей железосвязывающей емкости и характеризуется низким уровнем железа в организме. Микроцитоз является поздним симптомом. Самый чувствительный и специфичный тест в диагностике недостатка железа — исследование костного мозга путем его окрашивания для определения запасов железа, хотя в большинстве клинических случаев эта процедура не всегда нужна.

Лечение железодефицитной анемии заключается в коррекции перечисленных далее причин и железокомпенсирующей терапии. Пероральное назначение сульфата железа являются стандартным лечением. Железо лучше абсорбируется, если его принимают на голодный желудок, муцин связывается с неорганическим железом и улучшает его абсорбцию, которая, кроме того, может ухудшаться антацидными препаратами или манипуляциями, усиливающими продукцию соляной кислоты желудка. Лекарственные препараты сульфата железа обычно содержат 60 мг элементарного железа. Только 10-20% принятого внутрь железа абсорбируется организмом пациента с недостатком железа, т.к. биодоступность относительно низкая. Обычная доза составляет 150-200 мг/сут элементарного железа, разделенного на три или четыре приема. Быстрый рост числа ретикулоцитов подтверждает диагноз железодефицитной анемии. Концентрация гемоглобина у пациентов, оптимально получающих 180 мг/сут элементарного железа, увеличивается примерно на 1 г/дл в неделю (массовая концентрация 10 г/л в неделю, массовая доля 0,62 ммол/л в неделю). Лечение должно продолжаться в течение 6 мес после нормализации уровня гемоглобина, для того чтобы пополнить запасы железа в организме.

Наиболее частый побочный эффект лечения препаратами железа — это раздражение пищеварительного тракта, иногда причиняющее беспокойство. Врачи должны разъяснять пациентам особенности лечения и приема препаратов. Уменьшение дневной дозы или прием препаратов железа вместе с приемом пищи значительно уменьшает вызванный железом лечебный эффект. Полисахарид-железный комплекс меньше раздражает пищеварительную систему, но является более дорогим. Препараты железа для парентерального введения также доступны, но показаны только пациентам с железодефицитной анемией, не переносящим или неспособным абсорбировать железо в таблетках, или пациентам с хроническими кровотечениями, а также пациентам, потребности в железе которых не могут быть удовлетворены только энтеральным приемом препаратов железа. Внутримышечное введение болезненно и может вызвать изменение цвета кожи в месте инъекции. В качестве альтернативы можно медленно внутривенно ввести декстран железа, но такой способ требует особого контроля, т.к. высока вероятность анафилактоидных реакций.

Читайте также: Препараты для лечения железодефицитной анемии

Дефероксамин и передозировка железом

Избыток железа может повлечь за собой острое или хроническое отравление (передозировка железом). Острое отравление железом обычно наблюдается у маленьких детей, которые употребляют таблетки, содержащие железо, предназначенные для педиатрической поддержки, а также у взрослых членов семьи и их детей при пренатальной витаминной поддержке или при лечения анемии. Таблетки, содержащие железо, чрезвычайно привлекательны для маленьких детей, т.к. они похожи на леденцы. Острое отравление железом является частой причиной смерти детей до 6 лет. Хроническая передозировка железом, с другой стороны, является частой в сочетании с врожденным гемохроматозом. Это расстройство вызвано чрезмерной абсорбцией железа и переливанием крови в течение длительного периода времени при отсутствии кровотечения. Например, передозировка железом является основной причиной смерти больных талассемией в развитых странах,

Опасность пероральных препаратов железа поскольку организм не может существенно увеличить элиминацию железа.

  • Прием пероральных препаратов железа ведет к появлению черного стула, что может быть расценено как желудочно-кишечное кровотечение!

Отравление железом может быть коррозивным или клеточным. Железо является крайне коррозивным веществом для слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. Такой коррозивный эффект может проявляться как гематемезис или диарея. У пациентов может наблюдаться гиповолемия, что связано с потерей крови и жидкости. Абсорбция чрезмерного количества экзогенного железа может вести к системному отравлению железом с нарушением окислительного фосфорилирования и митохондриальной дисфункцией, приводящей к гибели клеток. Наиболее поражаемым органом является печень. Также могут быть поражены другие органы: сердце, почки, легкие и кроветворная система. После приема большого количества элементарного железа (> 20 мг/кг) у пациентов обычно проявляются признаки желудочно-кишечного отравления. Когда прием железа превышает 40 мг/кг, пациенты обычно переносят острую интоксикацию. Прием более 60 мг/кг может привести к смерти.

Передозировка железом может быть предотвращена и излечена посредством хелатной добавки, связывается с железом и способствует его выведению. Единственной хелатной добавкой, используемой в клинике, является дефероксамин В тригидроксаминовая кислота, выделенная из бактерий Streptomyces pilosus с избирательностью к трехвалентному железу. Препарат вводится подкожно или внутривенно, чтобы связывать железо в случаях острой и хронической передозировки железом.

Дефероксамин подкожно назначают в дозе 20-50 мг/кг в течение 8-10 час, от 3 до 5 раз в неделю. Применение дефероксамина необходимо продолжать до тех пор, пока уровень ферритина не станет ниже 1000 нг/мл. Аскорбиновая кислота (витамин С) в дозе 100 мг повышает экскрецию железа, ее назначают в комбинации с дефероксамином. При остром гемосидерозе дефероксамин назначают внутривенно в дозе 100 мг/кг в течение 12 час. Желательно поддерживать уровень ферритина ниже 2000 нг/мл; если ферритин выше 4000 нг/мл, необходимо введение дефероксамина в высоких дозах.

Самые частые побочные эффекты дефероксамина — звон в ушах и кратковременная обратимая потеря слуха независимо от дозы. Менее типично ухудшение сумеречного зрения. Внутривенное введение более 15 мг/кг/час может вызвать гипотензию и даже шок. Нередки аллергические реакции, включая анафилаксию. К дефероксамину можно добавить гидрокортизон, чтобы снизить риск этих реакций. Разбавленный дефероксамин может уменьшить раздражение при назначении. Чрезмерное связывание железа вызывает нарушение роста у детей и дефицит минералов.

Витамин В12, фолат и макроцитарные анемии

Макроцитарные анемии могут быть мегалобластными, вызванными биохимическим дефектом синтеза ДНК, и немегалобластными, обычно связанными с патологическим повреждением мембранных липидов красных клеток крови. Наиболее частыми факторами, вызывающими мегалобластную, являются недостаток витамина В12 (кобаламин), фолата, миелодисплазия и прием препаратов, угнетающих синтез ДНК. Кобаламин и фолат являются незаменимыми кофакторами ферментативной реакции, необходимой для синтеза ДНК (рис. 10.4). Взаимозависимость кобаламина и метилфолата может объяснить, почему появляются схожие морфологические изменения, когда имеется недостаток кобаламина или фолата. Однако, в отличие от недостатка фолата, недостаток витамина В12 вызывает также и неврологическую недостаточность. Парестезия является самым ранним симптомом, за которым следует потеря чувства вибрации, атаксия, деменция и кома.

Рис. 10.4 Роль фолатов и витамина В12 в синтезе дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Соединения фолиевой кислоты являются донорами углерода при синтезе диокситимидина из ди-оксиуридина. Кобаламин — кофактор для гомоцистеинметионин-метилтрансферазы, которая переносит метильную группу от метилтетрагидрофолата к гомоцистеину, образуя метионин. Кобаламин также требуется для метилмалонил-КоА-мутазы, которая переводит метилмалонил-КоА в сукцинил-КоА. Метотрексат ингибирует синтез ДНК путем ингибирования дигидрофолатредуктазы, которая переводит дигидрофолат в тетрагидрофолат. DHF — дигидрофолат; N5-me-THF — NS-метилтетрагидрофолиевая кислота; THF — тетрагидрофолат; КоА — коэнзим А.

Недостаток витамина В12

Витамин В12 (кобаламин) является сложной молекулой, состоящей из центрального атома кобальта, связанного с четырьмя пиррольными кольцами, связанными с нуклеотидом. Человек получает витамин В12 из животного белка. Ежедневная потребность составляет 0,6-1,2 мкг, а период полувыведения витамина В12 (хранящегося в печени) составляет около 1 года, с содержанием в организме 3-5 мг. Нормальная ежедневная потеря очень мала; следовательно, перед тем, как клинические проявления станут заметны, может пройти более 2 лет.

Наиболее распространенной причиной недостатка В12 является пернициозная анемия

Витамин В12 абсорбируется из желудочно-кишечного тракта с помощью внутреннего фактора, выделяемого париетальными клетками желудка, после чего комплекс внутреннего фактора и кобаламина абсорбируется рецепторами на поверхности клеток слизистой оболочки подвздошной кишки (рис. 10.5). Поскольку витамин В12 широко распространен в животной пище, пищевой недостаток — нечастая причина дефицита витамина В12, за исключением строгих вегетарианцев (например, у веганов). Грудные дети вега нов подвержены риску дефицита витамина В12. Наиболее распространенная форма дефицита витамина В12 — пернициозная анемия (нарушение желудочной секреции с атрофией париетальных клеток желудка и нарушением секреции внутреннего фактора). Предполагается, что пернициозная анемия является аутоиммунным процессом, поскольку у многих пациентов обнаружены антитела к париетальным клеткам и внутреннему фактору. Кроме того, дефицит витамина В12 наблюдается у пациентов с частичной или полной резекцией желудка, синдромом мальабсорбции, воспалительными заболеваниями кишечника или резекцией тонкой кишки.

Рис. 10.5 Абсорбция витамина В12- Интестинальная абсорбция витамина В12 требует внутренних факторов, которые находятся в париетальных клетках полости рта и связываются в дистальном отделе подвздошной кишки с рецепторами на поверхности клеток.

Для постановки диагноза дефицита витамина В12 необходимо провести измерение уровней сывороточного витамина В12, хотя некоторые пациенты с дефицитом имеют нормальный уровень этого витамина. Дефицит витамина В12 приводит к повышению концентрации метилмалоновой кислоты в сыворотке и моче, что является чувствительным показателем дефицита витамина В12. Для определения причинно-следственной связи дефицита витамина В12 и пернициозной анемии проводят двухэтапный тест (тест Шиллинга), сначала только с одним меченым радиоизотопом в

Видео по теме

«Фармакология».

Что предлагают интернет магазины?
SPORTGUARDIAN.RU
Logo