Лютеинизирующий гормон

Гонадотропные гормоны

К гонадотропным гормонам гипофиза относят фолликул-стимулирующий гормон (ФСГ) и лютеинизирующий гормон (ЛГ). Хорионический гонадотропин (ХГ) тоже влияет на половые железы, но синтезируется плацентой. Эти три гормона вместе с тиреотропным гормоном (ТТГ) сходны по строению и образуют семейство гликопротеидных гормонов. Все они состоят из двух субъединиц: а-субъединица у всех одинаковая, а β-субъединицы различаются и обеспечивают специфическую активность. При этом β-субъединицы всех гормонов достаточно схожи, за исключением β-субъединицы ХГ, которая содержит дополнительный участок из 30 аминокислотных остатков на С-конце и несколько дополнительных углеводных остатков. Углеводные остатки увеличивают период полувыведения (Т1/2) этих гормонов в сыворотке, а также участвуют в их связывании с рецепторами. У человека ген, кодирующий β-субъединицу ФСГ, локализуется в сегменте 11р13, а β-субъединицу ЛГ — в сегменте 19ql2.32, по соседству по меньшей мере с 7 генами, кодирующими β-субъединицу ХГ. Ген, кодирующий а-субъединицу этих гормонов, локализуется в сегменте 6q21—q23.

Секреция гонадотропных гормонов

Регуляция секреции гонадолиберина

Гонадолиберин — это гормон, который стимулирует синтез и секрецию ФСГ и ЛГ гонадотропными клетками аденогипофиза. Гонадолиберин образуется в результате протеолитического расщепления полипептида, содержащего 92 аминокислотных остатка, который Кодируется геном, расположенным в сегменте 8р21. Сам гонадолиберин представляет собой декапептид с амидной группой на С-конце и остатком пироглутаминовой кислоты на N-конце (табл. 56.3). Секреция гонадолиберина происходит импульсно в результате синхронизированной ритмической активности группы нейронов, расположенных в области ядра воронки. Активность этих нейронов начинается еще до рождения и продолжается примерно в течение года после него; затем она значительно снижается, вероятно, в результате тормозного действия ЦНС. Незадолго до начала полового развития тормозное действие ЦНС снижается, а частота и амплитуда импульсов секреции гонадолиберина увеличиваются, особенно сильно повышаясь во сне. По мере полового развития секреция гонадолиберина продолжает возрастать, пока не достигнет значений, характерных для взрослых. Импульсный характер секреции гонадолиберина необходим для нормального синтеза и секреции гонадотропных гормонов, секреция которых также происходит импульсно. Постоянное введение гонадолиберина приводит к десенситизации и снижению числа рецепторов гонадолиберина на гонадотропных клетках аденогипофиза. Это явление лежит в основе клинического применения аналогов гонадолиберина длительного действия, которые подавляют секрецию гонадотропных гормонов (см. ниже). После их введения секреция ЛГ и ФСГ кратковременно возрастает, но затем происходит десенситизация рецепторов, и секреция снижается.

Механизм действия гонадолиберина

Рецептор гонадолиберина относится к рецепторам, сопряженным с G-белками; его ген находится в сегменте 4q21. При связывании гонадолиберина или его аналогов с рецептором происходит активация белков Gq и GM, которые, в свою очередь, активируют фосфолипазу С, что приводит к увеличению внутриклеточной концентрации кальция. Это в итоге стимулирует синтез и секрецию ЛГ и ФСГ. Хотя цАМФ не принимает заметного участия в передаче сигнала от рецептора гонадолиберина, активация этого рецептора увеличивает активность аденилатциклазы. Рецепторы гонадолиберина присутствуют также в яичниках и яичках, однако их физиологическое значение остается неизвестным.

Половые гормоны также регулируют синтез ЛГ и ФСГ, воздействуя на гипоталамус и в меньшей степени — на гипофиз. Эта регуляция по-разному осуществляется у мужчин и женщин и зависит от возраста и фазы менструального цикла. У женщин низкие концентрации эстра-диола и прогестерона подавляют синтез гонадотропных гормонов за счет опосредованного опиоидами действия на нейроны, отвечающие за импульсную секрецию гонадолиберина. Однако длительное повышение концентрации эстрадиола действует по принципу положительной обратной связи, приводя к предовуляторному выбросу ЛГ. У мужчин синтез гонадотропных гормонов подавляется тестостероном, причем частично это обусловлено его прямым действием, а частично — превращением в эстрад иол.

Ингибин — пептидный гормон, образующийся в половых железах и играющий важную роль в регуляции секреции гонадотропных гормонов. Он синтезируется клетками гранулярного слоя фолликулов в яичниках и клетками Сертоли в яичках в ответ на стимуляцию гонадотропными гормонами и местными факторами роста. Ингибин действует непосредственно на гипофиз, избирательно подавляя секрецию ФСГ, но не Л Г. Ингибин относится к тому же семейству гликопротеидов, что и трансформирующий фактор роста |3 и фактор регрессии мюллеро-вых протоков.

Механизм действия гонадотропных гормонов

ЛГ и ХГ связываются с рецептором Л Г (ген этого рецептора находится в сегменте 2р21), а ФСГ — со своим рецептором (ген этого рецептора находится на длинном плече 2-й хромосомы). Оба рецептора сопряжены с G-белками и обладают большим внеклеточным гликозилированным доменом, ответственным за распознавание гормона. При связывании рецептора с лигандом G,-белок активирует аденилатциклазу, что ведет к повышению концентрации цАМФ. При высокой концентрации лиганда рецепторы через Gq-белок активируют также протеинкиназу С и увеличивают концентрацию кальция за счет активации фос-фолипазы С. Все или почти все эффекты гонадотропных гормонов можно воспроизвести введением в клетку аналогов цАМФ, поэтому значение протеинкиназы С и Са2+ во внутриклеточной передаче сигнала остается неясным.

Физиологические эффекты гонадотропных гормонов

ЛГ и ФСГ были названы в соответствии с их действием на яичники; функция этих гормонов у мужчин была изучена позднее. У мужчин ЛГ действует на клетки Лейдига, стимулируя синтез андрогенов, в основном тестостерона. Тестостерон обеспечивает половое влечение, развитие вторичных половых признаков и сперматогенез в извитых семенных канальцах. ФСГ действует на клетки Сертоли, стимулируя образование ими белков и питательных веществ, необходимых для созревания сперматозоидов.

У женщин действие ФСГ и ЛГ более сложно. ФСГ стимулирует рост и развитие фолликулов, а также индуцирует экспрессию гена рецептора ЛГ на текоцитах и клетках гранулярного слоя в яичниках. Кроме того, ФСГ активирует ароматазу в клетках гранулярного слоя, стимулируя синтез эстрадиола. ЛГ действует на текоциты, стимулируя образование в них андростендиона, основного предшественника эстрадиола в яичниках у женщин детородного возраста. ЛГ необходим также для разрыва фолликула при овуляции и для синтеза прогестерона желтым телом. Наконец, связывание ЛГ со своим рецептором на клетках гранулярного слоя увеличивает экспрессию гена рецептора ФСГ, что усиливает действие последнего.

Значение гонадотропных гормонов в регуляции функций половых органов отчетливо выявляется при мутациях генов самих гормонов или их рецепторов (Achermann and Jameson, 1999). У женщин с мутациями генов рецептора ФСГ или β-субъединицы самого ФСГ наблюдаются первичная аменорея и бесплодие, у них не созревают фолликулы, отсутствуют желтые тела и не развиваются молочные железы. Эти данные, а также эффективность ФСГ при некоторых формах бесплодия (см. ниже) красноречиво свидетельствуют о важной роли ФСГ в функционировании яичников. У мужчин при таких же мутациях уменьшен размер яичек и наблюдается олигозооспермия, хотя в некоторых случаях сохраняется фертильность.

Описан только один случай мутации с потерей функции гена β-субъединицы Л Г: у 46-летнего мужчины отсутствовало половое развитие, наблюдались гипоплазия клеток Лейдига и бесплодие. Наружные половые органы у него были развиты по мужскому типу, что, видимо, объясняется синтезом андрогенов под действием ХГ во время внутриутробного развития. Проявления мутаций с потерей функции гена рецептора ЛГ при мужском кариотипе варьируют от мужского гипогонадизма до развития наружных половых органов по женскому типу и отсутствия полового развития. Вероятно, вирилизации наружных половых органов не происходит из-за нарушения действия как ЛГ, так и ХГ во время внутриутробного развития. У женщин, гомозиготных по мутантным аллелям гена рецептора Л Г, отмечаются первичная аменорея или олигоменорея и бесплодие, а при гистологическом исследовании выявляются множественные кисты яичников.

Мутации, ведущие к постоянной активации рецептора ЛГ, возникают преимущественно у мужчин и наследуются аутосом-но-доминантно. Они ведут к преждевременному половому развитию из-за неуправляемого синтеза тестостерона во внутриутробном и в препубертатном периодах. При некоторых из этих мутаций высок риск опухолей яичка.

Применение гонадолиберина и его аналогов

В табл. 56.3 перечислены синтетические аналоги гонадолиберина, применяемые в клинике. Синтетический гонадолиберин называется гонадорелином. Замена аминокислотного остатка в положении 6 защищает аналоги гонадолиберина от протеолиза, а замена С-концевого остатка повышает сродство к рецептору. Такие аналоги обладают большей активностью и более длительным действием по сравнению с нативным гонадолиберином, Т1/2 которого составляет всего 2—4 мин.

Антагонисты гонадолиберина, в отличие от его аналогов длительного действия, не вызывают кратковременного повышения уровней гонадотропных гормонов в сыворотке. Современные антагонисты гонадолиберина, по-видимому, не приводят к местному и системному выбросу гистамина и анафилакгоидным реакциям, что ограничивало применение первых препаратов этой группы. Два антагониста гонадолиберина гаиреликс и цетрореликс применяют при искусственном оплодотворении для подавления выброса ЛГ во время стимуляции яичников. Ганиреликс доступен в США, а цетрореликс—только в Европе. Теоретически быстрое подавление выброса ЛГ дает возможность лучше контролировать стимуляцию яичников (см. ниже) и тем самым сокращает цикл искусственного оплодотворения. Однако практическую ценность этих препаратов при искусственном оплодотворении еще предстоит уточнить в клинических испытаниях.

Диагностическое применение

Один из препаратов гонадорелина (гонадорелина гидрохлорид) применяют для дифференциальной диагностики гипофизарного и гипоталамического поражения при вторичном гипогонадизме. Уровень ЛГ в сыворотке измеряют до введения гонадорелина в дозе 100 мкг п/к или в/в и в течение 2 ч (через 15,30,45,60 и 120 мин) после введения. Увеличение секреции ЛГ свидетельствует о наличии функционирующих гонадотропных клеток аденогипофиза. При длительном дефиците гонадолиберина чувствительность гонадотропных клеток к нему может снижаться, поэтому низкий уровень ЛГ при проведении пробы с гонадолиберином не обязательно говорит о поражении гипофиза. Пробу с гонадолиберином можно также использовать для дифференциальной диагностики истинного (связанного с секрецией гонадолиберина) и ложного преждевременного полового развития.

Лечение бесплодия

Другой препарат гонадорелина (гонадорелина ацетат) используют при нарушениях репродуктивной функции, связанных с дефицитом гонадолиберина. Препарат вводят в/в с помощью специального инфузионного насоса в импульсном режиме, имитирующем физиологическую секрецию, 2,5 мкг каждые 60—90 мин. Если овуляция не наступает, доза, вводимая за один импульс, может быть постепенно увеличена до 10 мкг. Принципы введения и дозы указаны в инструкции изготовителя. Гонадорелин реже, чем гонадотропные гормоны, вызывает многоплодную беременность. При лечении гона-дорелином не требуется столь тщательно контролировать уровень эстрогенов в сыворотке и проводить УЗИ яичников. Побочные реакции возникают редко, чаще всего развивается флебит в месте введения. При лечении гонадорелином у женщин восстанавливается физиологическая секреция половых гормонов, устанавливается менструальный цикл и происходит овуляция. Однако из-за технической сложности этот метод лечения применяют только в специализированных клиниках (Hayes et al., 1998).

При бесплодии у мужчин с помощью гонадорелина можно добиться роста яичек, нормальной секреции половых гормонов и сперматогенеза. Однако метод относительно дорог и требует постоянного ношения инфузионного насоса. К тому же гонадорелин не одобрен ФДА для лечения мужского бесплодия. Поэтому обычно предпочтение отдают гонадотропным гормонам.

Аналоги гонадолиберина длительного действия применяют также при индукций овуляции. Эти препараты подавляют предовуляторный выброс ЛГ и предотвращают лютеинизацию неовулирующего фолликула. Разработано несколько схем лечения, при которых длительно или краткосрочно вводят аналоги гонадолиберина совместно с гонадотропными гормонами, обеспечивающими созревание фолликула (см. ниже), а затем для индукции овуляции назначают ХГ (Lunenfeld, 1999).

Подавление секреции гонадотропных гормонов

Как уже говорилось, аналоги гонадолиберина длительного действия ведут к десенситизации рецепторов гонадолиберина, в результате чего секреция гонадотропных, а соответственно и половых, гормонов резко снижается. Такая «медикаментозная кастрация» оказалась очень удобной в тех случаях, когда нужно сократить выработку половых гормонов. Очевидное показание к подобному лечению — истинное преждевременное половое развитие у детей, при котором длительное введение аналогов гонадолиберина очень эффективно и почти не сопровождается побочными реакциями.

Аналоги гонадолиберина длительного действия используют для паллиативного лечения гормонально-зависимых опухолей (например, рака предстательной или молочной желез); поскольку в начале лечения эти препараты резко усиливают секрецию половых гормонов, одновременно назначают препараты, нарушающие синтез или блокирующие действие половых гормонов. Кроме того, аналоги гонадолиберина длительного действия используют при других гормонально-зависимых заболеваниях (эндометриозе, миоме матки и острой перемежающейся порфирии). Наконец, для медикаментозной кастрации при таких психических расстройствах, как педофилия, когда очень высок риск несоблюдения врачебных предписаний, особенно удобен гозерелин, который вводят в дозе 10,8 мг п/к 1 раз в 3 мес.

Аналоги гонадолиберина длительного действия в целом хорошо переносятся и вызывают вполне предсказуемые побочные эффекты, обусловленные нарушением синтеза половых гормонов: приливы, сухость влагалища, атрофический вагинит, снижение плотности костной ткани. В связи с этим при таких заболеваниях, как эндометриоз и миома матки, лечение обычно продолжают не более 6 мес или дополнительно назначают эстрогены для поддержания плотности костной ткани.

Диагностическое применение гонадотропных гормонов

Тест на беременность

В крови и моче беременных в больших количествах присутствует ХГ, поэтому в качестве теста на беременность можно использовать иммунохимическое выявление β-субъединицы ХГ. Качественное определение β-субъединицы ХГ в моче лежит в основе тестов на беременность для домашнего применения, продаваемых в США без рецепта. Эти тесты позволяют быстро выявить беременность уже через несколько дней после задержки менструации.

Количественное определение концентрации ХГ в плазме в клинических и научных целях проводят с помощью РИА. Обычно это делают для оценки прогрессирования беременности, а также при подозрении на внематочную беременность, пузырный занос или хориокарциному.

Определение времени овуляции

Овуляция происходит через 36 ч после начала выброса ЛГ и через 10—12 ч после достижения пика его концентрации. Поэтому по концентрации ЛГ в моче можно предсказать время овуляции. Для домашнего использования выпускают наборы, позволяющие при помощи специфических антител полуколичественно оценить уровень ЛГ в моче. Тест проводят каждые 12 или 24 ч начиная с 11 -го дня цикла (при 28-дневном цикле) и по увеличению уровня Л Г определяют предполагаемое время овуляции. Это дает возможность повысить вероятность зачатия путем правильного выбора времени для полового сношения.

Диагностика расстройств репродуктивной функции

Количественное измерение уровня ФС
и ЛГ в плазме методом РИА (по уровню β-субъединиц) используют для диагностики некоторых нарушений репродуктивной функции. Низкие или неопределяемые уровни ФСГ и ЛГ свидетельствуют о вторичном гипогонадизме и о поражении гипофиза или гипоталамуса. При первичном гипогонадизме уровни этих гормонов, наоборот, высокие. При аменорее у женщин или задержке полового развития у мужчин и женщин определение уровня ФСГ и ЛГ позволяет отличить поражение половых желез от поражения гипоталамо-гипофизарной системы.

По уровню ФСГ на 3-й день менструального цикла можно судить о фертильности. Даже при нормальном менструальном цикле уровень ФСГ 15 МЕ/мл и более говорит о низкой фертильности, и успех искусственного оплодотворения при этом маловероятен (см. ниже).

Проба с ХГ используется у мужчин для оценки функции клеток Лейдига по степени стимуляции синтеза тестостерона. Эту пробу попользуют при подозрении на нарушение функции клеток Лейдига (например, при задержке полового развития). Уровень тестостерона в сыворотке определяют после нескольких инъекций ХГ. Сниженная секреция тестостерона говорит о патологии клеток Лейдига, а нормальная — о поражении гипоталамо-гипофизарной системы.

Лечебное применение гонадотропных гормонов

Изначально гонадотропные гормоны для клинического применения получали из человеческих гипофизов (трупный материал) и из мочи женщин. Препараты гипофиза сейчас не используют из-за риска передачи возбудителя болезни Крейтцфельдта—Якоба. Из мочи получают несколько препаратов. ХГ, который по действию аналогичен Л Г, получают из мочи беременных. Из мочи женщин в постменопаузе получают препарат менотропин, который содержит примерно одинаковые количества ЛГ и ФСГ, а также другие белки мочи. Поскольку менотропин относительно плохо очищен, во избежание аллергических реакций его вводят в/м. Другой препарат — урофоллитропин — представляет собой очищенный ФСГ, получаемый путем удаления ЛГ иммунологическими методами. Урофоллитропин сверхвысокой очистки получают при помощи моноклональных антител к ФСГ. Он очищен настолько, что его можно вводить п/к.

Методами генной инженерии получена линия клеток млекопитающих, синтезирующая а- и р-субъединицы ФСГ. Получающийся при этом рекомбинантный ФСГ близок по характеру гликозилирования к нативному ФСГ. Сегодня выпускается два препарата рекомбинантного ФСГ — фоллитропин а и фоллитропин Р; их углеводные структуры слегка различаются. Оба эти препарата вводят п/к, поскольку они намного чище препаратов, получаемых из мочи, и значительно лучше стандартизованы. Рекомбинантные препараты стоят намного дороже нативных, однако данных за то, что они эффективнее или реже вызывают такие побочные реакции, как синдром гиперстимуляции яичников, пока нет. Вероятно, в будущем методами генной инженерии удастся получить аналоги гонадотропных гормонов более длительного действия и с более высокой активностью.

Женское бесплодие

Бесплодием страдают около 10% супружеских пар детородного возраста. Для лечения бесплодия все шире применяют гонадотропные гормоны (Vollenhoven and Healy, 1998); часто их используют при искусственном оплодотворении. Хотя основным показанием к их назначению служит хроническая ановуляция в результате вторичного гипогонадизма (группа 1 по классификации ВОЗ), гонадотропные гормоны используют и для индукции овуляции при синдроме поликистозных яичников (группа II по классификации ВОЗ) в том случае, когда кломифен неэффективен (гл. 58). Кроме того, гонадотропные гормоны применяют при бесплодии на фоне нормальной овуляции, хотя в этих случаях сначала пробуют лечение кломифеном. Назначать гонадотропные гормоны должны врачи с достаточным опытом лечения бесплодия и эндокринных расстройств.

При хронической ановуляции назначение одного ФСГ в большинстве случаев вызывает овуляцию. Обычно ФСГ назначают в дозе 75 МЕ/сут в течение первых 6—7 дней цикла, после чего при помощи влагалищного УЗИ оценивают число и размер созревающих фолликулов. УЗИ обычно проводят каждые 2—3 сут. Созревание фолликула считается адекватным, если обнаружен фолликул диаметром 18 мм. Если обнаружено три и более фолликула диаметром более 16 мм, ФСГ отменяют из-за опасности синдрома гиперстимуляции яичников (см. ниже) и применяют барьерные методы контрацепции для предотвращения многоплодной беременности. Определяют также концентрацию эстрадиола, которая должна находиться в диапазоне 500—1500 пг/мл. Более низкие значения указывают на недостаточную стимуляцию яичников, а более высокие — на опасность синдрома гиперстимуляции яичников. При недостаточной стимуляции яичников доза ФСГ может быть увеличена до 150 МЕ/сут.

Для завершения созревания фолликула и индукции овуляции на следующий день после отмены ФСГ назначают ХГ в дозе 5000—10 000 ME. При лечении гонадотропными гормонами в 10—20% случаев развивается многоплодная беременность, что связано с развитием нескольких третичных фолликулов и выходом нескольких яйцеклеток.

Гонадотропные гормоны используют при искусственном оплодотворении, в том числе при экстракорпоральном оплодотворении и микроинъекции сперматозоидов в цитоплазму яйцеклетки. С помощью ФСГ стимулируют развитие фолликулов, а для окончательного их созревания назначают ХГ, после чего зрелые яйцеклетки извлекают из третичных фолликулов хирургическим путем. Затем производят экстракорпоральное оплодотворение полученных яйцеклеток с помощью спермы или микроинъекции сперматозоидов в цитоплазму яйцеклетки. Эмбрионы переносят в полость матки или в маточную трубу. При искусственном оплодотворении риск многоплодной беременности зависит от числа перенесенных эмбрионов.

Помимо многоплодной беременности и ее возможных осложнений основным побочным эффектом гонадотропных гормонов является синдром гиперстимуляции яичников. Для этого синдрома характерно быстрое накопление жидкости в полости брюшины, плевральной полости и даже перикарде. Считается, что причина этого синдрома — выделение яичниками вещества, повышающего сосудистую проницаемость. Синдром гиперстимуляции яичников проявляется вздутием живота, болью в животе, тошнотой, рвотой, поносом, выраженным увеличением яичников, одышкой и олигурией. Синдром гиперстимуляции яичников может осложниться гиповолемией, водно-электролитными нарушениями, гемоперитонеумом, РДСВ, тромбоэмболиями и нарушением функции печени. При подозрении на развитие этого синдрома ХГ не назначают.

В некоторых исследованиях выдвигалось предположение, что гонадотропные гормоны увеличивают риск рака яичников, однако это осталось недоказанным. Важно отметить, что при стимуляции яичников ФСГ и менотропином не возрастает риск пороков развития у детей, рожденных из стимулированных яйцеклеток.

Мужское бесплодие

Лечение гонадотропными гормонами может быть эффективно, если причина бесплодия — их дефицит. Поскольку гонадотропные гормоны относительно дороги, а при длительном приеме может развиться резистентность к ним, обычно половое развитие стимулируют андрогенами, а гонадотропные гормоны применяют позже, для достижения собственно фертильности.

Лечение, как правило, начинают с введения ХГ в дозе 1000— 5000 ME в/м 3 раза в неделю до нормализации синтеза половых гормонов, о чем судят по клиническим признакам и уровню тестостерона в плазме. После этого дозу ХГ снижают до 2000 ME 2 раза в неделю и дополнительно вводят менотропин в дозе по 75—150 ME ЛГ и ФСГ 3 раза в неделю. Наиболее частое побочное действие гонадотропных гормонов — гинекомастия; она возникает почти у каждого третьего больного и, вероятно, связана с повышенной продукцией эстрогенов: Для созревания яичек требуется примерно 6 мес, а для установления полноценного сперматогенеза лечение приходится продолжать до 2 лет. После начала сперматогенеза или его возобновления (при вторичном гипогонадизме, возникшем после полового созревания) для продукции спермы достаточно поддерживающей терапии I ХГ. Как уже говорилось, все большую роль в лечении бесплодия, вероятно, будут играть рекомбинантные гонадотропные гормоны.

Крипторхизм

При крипторхизме одно или оба яичка не , опускаются в мошонку. У доношенных новорожденных мальчиков он встречается в 3% случаев, но с возрастом его распространенность заметно снижается. При крипторхизме нарушается сперматогенез и повышается риск герминогенных опухолей яичка. Поэтому считается, что низведение яичка в мошонку следует производить как 3 можно раньше, обычно в возрасте года и уж во всяком случае до 2 лет. Поскольку опущение яичка стимулируется андрогенами, в отсутствие анатомического препятствия можно использовать ХГ. Обычно назначают 6 инъекций ХГ по 500 МЕ/м2 в/м через день. При неэффективности такого лечения производят орхипексию.

.
Редактор: профессор А.Г. Гилман Изд.: Практика, 2006 год.