Механизм воздействия на клетки-мишени
Биологическое воздействие, оказываемое гормоном на клетку-мишень, начинается со связывания гормона с клеточным рецептором. Взаимодействие гормона и рецептора лежит в основе функционирования всей эндокринной системы. Благодаря высокой специфичности этого взаимодействия эндокринная железа может выделять гормон в систему кровообращения, которая обеспечивает возможность его доставки ко всем тканям и клеткам организма, однако он будет воздействовать только на те клетки, которые имеют рецепторы, специфичные для этого гормона. Обычно клетка-мишень образует на своей поверхности от 2000 до 100 000 рецепторов для какого-либо одного гормона (Guyton, Hall, 1996).
Рецептор — это белок, иногда гликопротеин, который имеет один или несколько сайтов связывания лиганда (гормона) и эффекторный или активный сайт, который вызывает биологический ответ в клетке, экспрессирующей этот рецептор. Каждый тип рецепторов обладает уникальной трехмерной структурой, которая комплиментарна структуре определенного гормона, благодаря чему и обеспечивается специфичность рецептора. Комплиментарность химических структур гормона и рецептора позволяет им узнавать друг друга и взаимодействовать по принципу “ключ—замок». Однако существует возможность того, что гормоны с очень похожей структурой, например инсулин и инсулиноподобный фактор роста, будут взаимодействовать перекрестным образом с рецепторами своего структурного гомолога. В нормальных условиях при естественных концентрациях гормона такое перекрестное взаимодействие минимально и соответствующая неспецифически индуцированная клеточная активность незначительна.
Сила взаимодействия гормона и рецептора описывается как аффинность (сродство) лиганда к его сайту связывания. Степень сродства гормона и рецептора определяет, насколько легко этот комплекс может быть разрушен. В случае высокоаффинного взаимодействия для разрушения связи гормон—рецептор необходимы значительные изменения внешних условий, например pH, температуры и др. С другой стороны, низкоаффинное взаимодействие нарушить достаточно легко и часто для этого не требуется даже никаких изменений окружающих условий. Перекрестное взаимодействие, описанное выше, представляет собой низкоаффинное связывание, благодаря чему такие комплексы гормон — рецептор обычно оказывают очень слабое стимулирующее воздействие на клетку, на которой они находятся.
Между свободной формой гормона в крови, омывающей ткань-мишень, и его связанной с рецептором формой существует динамическое равновесие. Это равновесие имеет важное значение для осуществления регуляторной функции эндокринной системы. В соответствии с законом действующих масс, чем большее количество гормона доступно для взаимодействия с мишенью (концентрация гормона в крови), тем выше вероятность того, что сайт связывания рецептора будет занят гормоном, и тем более выраженным будет -биологический ответ, выявляемый в клетках ткани-мишени, т. е. изменение биологической активности клетки-мишени пропорционально количеству сформировавшихся комплексов гормон—рецептор, которое непосредственно зависит от концентрации гормона в крови. Насыщение характеризует количество рецепторов клетки-мишени, образовавших комплекс с гормоном, которое с физиологической точки зрения определяет ответ клетки па гормональное воздействие. Степень насыщения сайтов связывания на клеточной мембране определяется двумя основными факторами: концентрацией несвязанного гормона в плазме крови и сродством рецепторов к этому гормону.
При рассмотрении значения насыщения в регуляции ответа клетки-мишени на гормональное воздействие, следует отметить, что даже при максимальной биологической реакции не все клеточные рецепторы связываются с гормоном. Это наблюдение привело к возникновению концепции “резервных рецепторов” (“spare receptors»). Имеется в виду, что для достижения максимального биологического ответа нет необходимости в том, чтобы абсолютно все клеточные рецепторы были связаны с гормоном. Это означает, что клетка экспрессирует рецепторы в избыточном количестве. Однако, если вспомнить о том, что образование и формирование комплексов гормон-рецептор подчиняется законам статистической вероятности, то такая “избыточность” рецепторов в действительности окажется совсем не лишней. Между гормоном и рецептором не существует никаких сил взаимного притяжения, которые бы помогали им найти друг друга, несмотря па то что высокая степень сродства способствует сохранению связи между ними после того как она сформировалась. Образование комплекса зависит только от вероятности встречи гормона, который вместе с кровью перемещается по телу, и соответствующего сайта связывания рецептора, расположенного на клетке-мишени, поэтому для увеличения вероятности такой происходящей по воле случая встречи клетка-мишень экспрессирует рецепторы в количестве, превышающем необходимое даже для стимуляции максимально возможной биологической реакции. Экспрессию таких “избыточных рецепторов” можно считать особо эффективным средством повышения чувствительности, если учесть очень низкое содержание гормонов в крови.
Конкуренция — процесс конкурирования различных лигандов с похожей химической структурой за связывание с одним рецептором. В нормальных физиологических условиях между гормонами, находящимися в крови, конкуренция очень незначительна. Однако потенциальная возможность такой конкуренции делает возможной фармакологическую терапию некоторых эндокринных заболеваний, поскольку лекарственные препараты, действующие в качестве антагонистов, могут конкурировать за сайты связывания с эндогенными гормонами, секретируемыми в избыточном количестве, и предотвращать неадекватно усиленную эндокринную реакцию. Кроме того, существуют методы определения концентрации гормонов в сыворотке или плазме крови, основанные на конкуренции эндогенных гормонов и меченных антигенов за определенное количество мест связывания — антител, специально используемых с этой целью.
Хотя в общем величина биологической реакции, вызываемой гормоном, определяется его концентрацией в крови, клетка-мишень обладает способностью регулировать свою чувствительность к гормону путем изменения количества, а возможно, и сродства рецепторов к этому гормону, т. е. для обеспечения нормального функционирования ткань-мишень может регулировать свою чувствительность к гормону, изменяя количество рецепторов и их сродство, и таким образом поддерживать тонкое гомеостатическое равновесие. Достоинство возможности контроля количества доступных сайтов связывания гормона становится очевидным, если представить, что в организме существует множество различных типов клеток, каждая со своими собственными потребностями и проблемами, обусловленными необходимостью поддержания гомеостаза, и все они обладают чувствительностью к одному и тому же гормону, который циркулирует в системе кровообращения. Например, изменение окружения одного типа клеток может стимулировать увеличение секреции определенного гормона, направленного на компенсацию этих изменений. В этом случае другой тип клеток, также чувствительных к этому гормону, в результате повышения его концентрации будет подвергаться риску нарушения гомеостаза. Для предотвращения подобных ситуаций клетки обладают способностью снижать свою чувствительность, временно уменьшая количество рецепторов, способных связывать гормон. Это позволяет снизить вероятность образования комплекса гормон — рецептор, а также сделать клетку менее чувствительной к гормону и способной поддерживать собственный гомеостаз. Такие изменения количества и/или сродства рецепторов позволяют каждому типу тканей-мишеней реагировать на одну и ту же концентрацию гормона в крови сообразно с собственными потребностями. Более продолжительные изменения экспрессии рецепторов можно наблюдать в случае существенных изменений уровня продукции гормона в результате хирургического удаления эндокринной железы (Dahlberg et al., 1981), заболевания (Potier et al., 2002; Pedersen, Vedickis, 1981) или даже адаптации к хроническим тренировочным занятиям (Tchaikovsky et al., 1986; Deschenes et al., 1994).
Клетки-мишени способны не только экспрессировать рецепторы для связывания различных гормонов, что позволяет эндокринной системе регулировать разнообразные клеточные процессы, но и одна и та же клетка может реагировать сходным образом в ответ на воздействие различных гормонов. Это явление известно под названием избыточности, но не следует рассматривать его как свидетельство чрезмерности или неэффективности средств контроля клеточной физиологии. Например, гепатоциты обладают чувствительностью к различным гормонам, включая глюкагон и адреналин, стимулирующим гликогенолиз и выделение глюкозы в кровь. Однако потребность повышения глюкозы в крови может быть обусловлена различными внешними стимулами. Снижение содержания глюкозы в крови может быть обусловлено пропуском приема пищи, в этом случае поджелудочная железа отреагирует секрецией глюкагона, который стимулирует расщепление запасов гликогена в печени. Адреналин также стимулирует глигогенолиз в клетках печени и выделение глюкозы в кровь. Однако это будет уже составным компонентом общего ответа организма на внешнее стрессовое воздействие, который запускается при выделении адреналина симпатической нервной системой и надпочечниками и включает увеличение ЧСС и артериального давления крови, а также усиление потоотделения. Все эти реакции организма будут неуместны в случае ответа на состояние гипогликемии, индуцированной простым голоданием. При рассмотрении в данном контексте избыточность экспрессии рецепторов гормонов, стимулирующих гликогенолиз, уже не кажется расточительством организма, а воспринимается, скорее, как реализация сложного механизма обеспечения клеточного гомеостаза при воздействии различных внешних факторов.
Эндокриная система, спорт и двигательная активность.
Перевод с англ./под ред. У.Дж. Кремера и А.Д. Рогола. — Э64
Издательство: Олимп. литература, 2008 год.
