Механизмы действия антибиотиков

Лекарства и бактерии

Бактериальные инфекции очень широко распространены и все еще остаются существенной причиной заболеваемости и смертности

Бактериальная диарея является основной причиной детской смертности во всем мире, а туберкулез часто служит причиной летального исхода инфекционных заболеваний. Применение антибактериальных лекарственных препаратов представляет собой одно из важнейших терапевтических достижений XX в., позволившее существенно изменить характер многих бактериальных заболеваний благодаря снижению смертности (например, от бактериального менингита и бактериального эндокардита) и заболеваемости. С другой стороны, в настоящее время антибиотики принадлежат к числу средств, очень часто назначаемых без достаточных оснований. Отчасти это происходит потому, что многие из них обладают высокой степенью безопасности. Это приводит к их неправильному использованию, например при вирусных инфекциях. Кроме того, некоторые из старых, давно открытых антибиотиков используют в качестве стимуляторов роста животных, мясо которых употребляют в пищу, вследствие чего антибиотик включается в пищевую цепочку у человека в субтерапевтических дозах. В результате чрезмерного использования антибиотиков все более актуальной становится глобальная проблема возникновения резистентности к антибиотикам. Особую тревогу вызывает распространение резистентных к метициллину стафилококковых инфекций как в больницах, так и среди населения.

Антибактериальные препараты в зависимости от их происхождения (способа получения) классифицируют на антибиотики, химиотерапевтические или синтетические лекарства и полусинтетические лекарства

• Продукты жизнедеятельности микроорганизмов (антибиотики).

• Лекарства, получаемые исключительно в лабораторных условиях (химиотерапевтические или синтетические).

• Лекарства, которые готовят, используя комбинацию двух указанных способов (полусинтетические).

На практике термин «антибиотик» стал синонимом антибактериального препарата, и сейчас такое вольное определение антибиотиков получило всеобщее распространение.

Механизм действия антибиотиков

В идеальном случае антибактериальные лекарства блокируют жизненно важные функции бактерий, не влияя на подобные функции клеток организма-хозяина

Когда говорят, что антибиотики обладают избирательной токсичностью, имеют в виду, что они нарушают жизненно важные функции бактерий, не оказывая влияния (или оказывая минимальное влияние) на клетки инфицированного организма.

Причина такой избирательности заключается в том, что бактерии обладают специализированной и особым образом построенной клеточной стенкой, тогда как клетки млекопитающих — обычной клеточной мембраной. В связи с этим вещества, нарушающие синтез или целостность стенки бактериальной клетки, являются токсичными для бактерий, но безвредными для клеток организма-хозяина. Подобным же образом прокариотическая бактериальная рибосома (70S) настолько сильно отличается от рибосомы эукариот (80S), что служит хорошей мишенью для антибактериальных препаратов. На рис. 6.7 изображены места действия антибиотиков различных классов. В результате избирательной токсичности многие антибиотики имеют высокий терапевтический индекс (т.е. соотношение между токсической и терапевтической дозами). Разумеется, как врожденный иммунный ответ, так и специфические иммунологические механизмы способствуют устранению бактериальной инфекции вместе с антибиотиками, назначаемыми для ускорения этого процесса и предотвращения развития генерализованной инфекции. Применение антибиотиков в борьбе с инфекциями особенно важно в тех случаях, когда функции иммунной системы у пациентов нарушены, например при ВИЧ-инфекции или нейтропении.

Подавление роста бактерий и их гибель зависят от концентрации антибиотика

Активность конкретного антибиотика против определенных бактерий можно легко определить в лаборатории. Подвергая стандартное число бактерий (инокулюм) воздействию антибиотика, взятого в различных концентрациях, определяют наименьшую из них, которая ингибирует рост бактерий. Эту концентрацию называют минимальной ингибирующей концентрацией (МИК). Если увеличивать концентрацию сверх МИК, то обычно достигают такой концентрации, которая убивает бактерии (термин «убивает» означает, что число живых бактерий в инокулюме снижается в 1000 раз [log103,0], или на 99,9%). Наименьшую концентрацию антибиотика, необходимую для того, чтобы убить бактерии, называют минимальной бактерицидной концентрацией (МБК). Как правило, МБК в 2-8 раз выше, чем МИК. Антибиотики, для которых в клинических условиях удается достичь концентрации в крови, превышающей МБК в отношении обычных патогенов, классифицируют как бактерицидные антибиотики. Антибиотики, для которых легко достижимы концентрации выше МИК, но обычно не превышающие МБК, называют бактериостатическими антибиотиками. Однако нельзя отнести антибиотик к преимущественно бактериостатическим или бактерицидным, поскольку существует уникальное соотношение между каждой бактерией и каждым антибиотиком. Например, пенициллин, который считают классическим бактерицидным антибиотиком, почти всегда бактерициден для стрептококков, однако оказывает лишь бактериостатическое действие на энтерококки. Похожим образом хлорамфеникол является бактериостатическим препаратом против большинства видов кишечных бактерий, но оказывает бактерицидный эффект на большинство штаммов Haemophilus influenzae.

Антибиотики могут действовать синергично, антагонистически или индифферентно

Иногда для лечения заболевания, вызванного определенным патогеном, используют комбинацию двух или более антибиотиков. С помощью лабораторных методов можно охарактеризовать отношение антибактериального действия двух (или более) антибиотиков на определенные бактерии как синергичное, антагонистическое или индифферентное, сопоставляя эффекты комбинации антибиотиков и каждого из них в отдельности на рост бактерий (рис. 6.8):

• если комбинация препаратов заметно повышает антибактериальный эффект (выше, чем наиболее активный агент), комбинацию называют синергичной, т.е. общий эффект выше аддитивного;

• если в результате применения комбинации подавление бактериального роста оказывается слабее, чем вызываемое наиболее активным агентом в отдельности, такая комбинация является антагонистической;

• если комбинация не дает ни синергичного, ни антагонистического эффектов, она является индифферентной.

На практике большинство комбинаций относятся к индифферентным. Однако в клинике выявлены важные синергичные и анагонистические комбинации:

• процент успешного лечения энтерококкового эндокардита с помощью комбинации пенициллин плюс аминогликозид существенно выше,чем при использовании одного пенициллина, что свидетельствует о наличии синергизма;

• комбинация пенициллина и тетрациклина для лечения бактериального менингита ассоциируется со значительно более высокой смертностью, чем в случае применения одного пенициллина — пример антагонизма.

Рис. 6.8 Кривые бактериального роста, показывающие синергичное, антагонистическое и индифферентное действие антибиотиков А и Б на микроорганизмы трех разных типов, (а) Синергичная комбинация, т.к. ее антибактериальный эффект значительно выше, чем эффект одного, более активного антибиотика Б. (б) Добавление антибиотика Б значительно снижает антибактериальный эффект антибиотика А, т.е. комбинация является антагонистической, (в) Антибактериальная активность комбинации по существу такая же, как более активного антибиотика Б, поэтому комбинация является индифферентной.

Киллерный эффект бактерицидных лекарств может зависеть от их концентрации или времени воздействия

Гибель бактерий под влиянием некоторых бактерицидных препаратов (например, аминогликозидов и фторхинолонов) зависит от их концентрации, тогда как аналогичный эффект других антибиотиков (например, β-лактамов и гликопептидов) зависит от времени воздействия. Зависимый от концентрации киллинг предполагает повышение бактерицидной активности вместе с увеличением концентрации антибиотика. В случае киллинга, зависимого от времени, бактерицидная активность не усиливается или усиливается незначительно при повышении концентрации выше МБК; и наоборот, киллинг зависит от поддержания концентрации антибиотика выше МБК в течение максимально возможного периода по длительности.

Нормальная репликация бактерий часто замедлена даже после прекращения действия антибиотика

Когда бактерии подвергаются действию антибиотика в концентрациях ниже МИК, а затем антибиотик удаляют из среды, репликация бактерий не нормализуется (не становится такой, какой она была до применения антибиотика) в течение различного периода времени (обычно несколько часов после удаления антибиотика). Этот феномен получил название «постантибиотический эффект» (ПАЭ). ПАЭ наблюдается не при всех комбинациях бактерия-лекарство, однако когда он возникает, то часто зависит от концентрации. Иными словами, чем выше была концентрация антибиотика, действующего на бактерии, тем длительнее ПАЭ. Для аминогликозидов и фторхинолонов ПАЭ характерен при их действии на грамотрицательные бактерии, тогда как β-лактамам, за исключением карбапенемов, это явление несвойственно. Однако β-лактамы проявляют умеренно выраженный ПАЭ при их воздействии на грамположительные бактерии. На рис. 6.9 и 6.10 показана зависимость гибели бактерий от концентрации антибиотика, когда ПАЭ присутствует, или от времени воздействия — здесь ПАЭ не наблюдается.

Рис. 6.9 Зависимое от концентрации бактерицидное действие и постантибиотический эффект (ПАЭ). Изучение гибели бактерий в бульонной культуре, содержащей различные концентрации антимикробного вещества, показывает, что бактерицидное действие зависит от концентрации вещества. ПАЭ в отношении оставшихся в живых бактерий обнаруживается после их отмывания и ресуспендирования в среде, не содержащей антибиотика. МБК — минимальная бактерицидная концентрация; МИК — минимальная ингибирующая концентрация.

Рис. 6.10 Зависимое от времени бактерицидное действие. Изучение гибели бактерий в бульонной культуре, содержащей различные концентрации р-лактама, выявило зависимое от времени бактерицидное действие на грамотрицательные бактерии. Постантибиотический эффект в отношении оставшихся в живых бактерий после отмывания и ресуспендирования в среде, не содержащей антибиотика, не обнаруживается. МБК — минимальная бактерицидная концентрация.

ПАЭ дает возможность использования антибиотиков в импульсном режиме

Импульсный режим применения антибиотиков заключается в назначении относительно высоких доз антибиотика с таким расчетом, чтобы пик концентрации вещества в крови был выше, чем МИК или МБК для данного возбудителя, а интервалы между введениями продолжительнее, чем несколько периодов полувыведения антибиотика из сыворотки. Так, период полувыведения кристаллического пенициллина G составляет около 30 мин, однако обычно его вводят каждые 6 час (т.е. каждые 12 периодов полувыведения). Эта схема дозировки заметно отличается от используемой для большинства других лекарств, которые, как правило, вводят с интервалами, не превышающими один период полувыведения из сыворотки. Существует несколько причин, обусловливающих эффективность импульсного режима для антибиотиков:

• терапевтический индекс большинства антибиотиков высокий, что часто позволяет создать значительную пиковую концентрацию вещества в сыворотке, не опасаясь возникновения существенных токсических эффектов;

• у некоторых антибиотиков киллерный эффект зависит от концентрации, поэтому желательно для большего эффекта получить высокую пиковую концентрацию антибиотика в сыворотке;

• часто возможно поддержать концентрацию антибиотика в сыворотке на более высоком уровне, чем МИК для бактерий, на протяжении всего интервала между введениями, даже если этот интервал относительно велик по отношению к периоду полувыведения из сыворотки (рис. 6.11);

• даже в том случае, когда концентрация антибиотика в сыворотке падает ниже МИК и удерживается на этом уровне в течение какого-то времени между введениями, ПАЭ может предотвратить размножение бактерий в течение этого периода до введения следующей дозы антибиотика (рис. 6.12);

• иммунная система организма-хозяина играет активную роль в борьбе с инфекциями, за исключением пациентов с тяжелыми нарушениями функций иммунной системы. Действительно, до открытия антибиотиков многие пациенты переносили бактериальные инфекции, но выздоровление протекало медленнее и чаще сопровождалось осложнениями.

Рис. 6.11 Импульсный режим применения антибиотиков. В этом примере антибиотик очень активен против бактерий, его концентрация в сыворотке остается выше минимальной ингибирующей концентрации (МИК) все время, несмотря на не слишком частое введение. Сохранение концентрации антибиотика в сыворотке выше уровня МИК в течение всего курса терапии желательно в тех случаях, когда отсутствует постантибиотический эффект.

Рис. 6.12 Импульсный режим применения антибиотиков. В этом примере пик концентрации антибиотика в сыворотке после каждого введения явно выше минимальной ингибирующей концентрации (МИК), однако какое-то время в конце каждого интервала концентрация падает ниже уровня МИК. Если имеет место пост-антибиотический эффект, такое снижение концентрации на короткое время до момента очередного введения антибиотика не влияет на его лечебный эффект.

Свойства антибактериальных средств, необходимые для их эффективного терапевтического применения

Выбор антибиотика основан на механизме его действия, эффективности, токсичности и фармакокинетических свойствах. Последние приведены в таблицах, помещенных в тексте после описания отдельных классов антибиотиков. Каждый антибиотик имеет собственный путь введения и фармакокинетические характеристики, помогающие определить применимость антибиотика в каждом конкретном случае.

Спектр действия антибиотиков

Антибиотик может иметь широкий или узкий спектр действия против бактерий различных видов

Антибиотики, активные против бактерий многих видов, называют антибиотиками широкого спектра действия. Антибиотики, которые активны лишь против некоторых видов, относят к антибиотикам узкого спектра действия. Однако такое деление до некоторой степени условно.

Резистентность к антибиотикам

Резистентность к антибиотикам бывает естественной (врожденной) или приобретенной

Естественная резистентность бактерий к антибиотику является их изначальным свойством и основа на на механизме действия или других характеристиках антибиотика. Например, у анаэробных бактерий отсутствует механизм кислородозависимого транспорта, необходимого для транспортировки аминогликозидов в бактериальную клетку, поэтому анаэробы обладают естественной резистентностью к аминогликозидам.

С другой стороны, приобретенная резистентность относится к приобретению гена, придающего это качество бактериям, не обладающим естественной резистентностью. Здесь антибиотик выполняет роль фактора, оказывающего избирательное эволюционное давление на бактерии, у которых развивается резистентность, чтобы обеспечить их выживаемость. Однако вероятность развития специфической резистентности зависит как от антибиотика, так и от самих бактерий. В некоторых случаях для возникновения клинически значимой резистентности достаточно лишь одиночной мутации в бактериальном геноме. В других случаях для приобретения фенотипа резистентности необходимы множественные мутации.

Известны три основных биохимических механизма приобретенной резистентности:

• снижение проницаемости бактерий по отношению к антибиотику вследствие изменений клеточной мембраны у грамотрицательных бактерий (см. далее),

• продукция бактериальных ферментов, изменяющих молекулярную структуру антибиотика. Эти ферменты могут быть гидролитическими (например, β-лактамазы) или негидролитическими (например, ферменты, модифицирующие аминогликозиды);

• изменение мишени для антибиотика в результате одиночной мутации гена, кодирующего участок, связывающий антибиотик, может быть достаточным для возникновения клинически значимой резистентности (например, у Staphylococcus aureus, резистентных к метициллину, MRSA).

Снижение проницаемости бактерий

Существуют значительные различия структуры клеточной стенки и клеточной мембраны у грамположительных и грамотрицательных бактерий

Грамположительные бактерии содержат наружную клеточную стенку, состоящую из многих слоев пептидогликана, под которой находится клеточная мембрана. Эти слои пептидогликана не являются существенным препятствием для проникновения антибиотиков (рис. 6.13). Грамотрицательные бактерии обладают наружной клеточной мембраной, содержащей большое количество липополисахарида, а также истинной внутренней цитоплазматической мембраной. Последняя покрыта меньшим, чем у грамположительных бактерий, числом полигликановых слоев и отделена от наружной мембраны периплазматическим пространством. Наружная мембрана состоит из фосфолипидного бислоя, пронизанного водными каналами, образованными белками наружной мембраны, которые называют поринами. Таким образом, грамотрицательные бактерии обладают серьезным барьером на пути проникновения лекарств. Липофильные препараты или водорастворимые вещества с низкой молекулярной массой могут проходить через пориновые каналы. Изменения содержания или состава пориновых белков или липополисахаридов наружной мембраны могут обусловить возникновение резистентности вследствие снижения проницаемости к антибиотикам. Мутации, в результате которых уменьшается проницаемость мембраны бактериальной клетки по отношению к одному антибиотику, часто сопровождаются снижением проницаемости к другим антибиотикам, вследствие этого развивается полимедикаментозная резистентность.

Выбор подходящего антибиотика

Антибиотики могут быть использованы либо для профилактики, либо для лечения. В обоих случаях основные принципы применения одинаковы. Необходимо учитывать все факторы, относящиеся к бактериям, организму и лекарству (рис. 6.14, табл. 6.10).

Бактерии

Антибактериальная терапия эффективна только при бактериальных инфекциях, поэтому важно ограничить применение антибиотиков только ситуациями, когда известно, что заболевание представляет собой бактериальную инфекцию или же она весьма вероятна. Распространенная практика назначать антибиотики в случае инфекций, которые, возможно, вызваны вирусами, не только неэффективна, но к тому же обходится дорого и повышает вероятность появления резистентности к антибиотикам.

Для рационального выбора антибиотика важно идентифицировать возбудителя заболевания. Если его идентичность неизвестна, что часто бывает в начале лечения, то нередко удается сделать достаточно обоснованное предположение о возможной природе патогена(-ов). Например:

• инфекцию мочевого тракта у сексуально активной женщины в период до менопаузы примерно в 85% случаев вызывает Escherichia coli

Резистентность к антибиотикам

• Неадекватное применение антибиотиков является главным фактором, обусловливающим развитие резистентности бактерий к антибиотикам

• Три основных механизма резистентности к антибиотикам: (1) снижение проницаемости бактерий; (2) изменения структуры антибиотиков под влиянием ферментов; (3) изменения молекулярной структуры мишени

• причинои возникновения целлюлита верхних или нижних конечностей обычно служат Streptococcus pyogenes или Staphylococcus aureus.

Рис. 6.13 Структура клеточной стенки и мембраны бактерий. (а) Грамположительная бактерия, (б) Грамотрицательная бактерия. Обратите внимание на то, что только грамотрицательные бактерии обладают наружной мембраной, создающей дополнительное препятствие для проникновения антибактериальных веществ.

Рис. 6.14 Треугольник, обозначающий классическое двунаправленное тройственное взаимодействие между микробным патогеном, антимикробным препаратом и организмом-хозяином, иммунная функция которого является главным фактором, определяющим исход инфекции.

Таблица 6.10 Факторы, относящиеся к бактериям, организму-хозяину и лекарству, которые необходимо учитывать при выборе антибиотика

Комментарии: (0)

Оставить свой комментарий

Видео по теме

«Фармакология».