Миорелаксанты

Миорелаксанты

Историческая справка. Источники. Химические свойства. Кураре — это обобщающее название ядов, используемых для смазывания стрел южноамериканскими индейцами. История открытия и применения кураре долгая и увлекательная. В течение многих веков индейцы, обитающие по берегам Амазонки и Ориноко, применяли его для охоты — раненые животные погибали от паралича. Изготовление кураре было покрыто тайной, которой владели лишь колдуны. Вскоре после открытия Америки сэр Уолтер Рали и другие первопроходцы и ученые заинтересовались этим ядом, и в конце XVI века он впервые был доставлен в Европу. После работ путешественника и естествоиспытателя фон Гумбольдта, проведенных в 1805 г., начались поиски растений — источников кураре. Оказалось, что кураре из восточных областей Амазонки содержится в растениях рода стрихнос (Strychnos). В дальнейшем стало известно, что южноамериканские растения этого рода содержат преимущественно четвертичные алкалоиды, обладающие способностью блокировать нервно-мышечное проведение, тогда как азиатские, африканские и австралийские — четвертичные алкалоиды, по свойствам близкие к стрихнину.

Именно с помощью кураре Клод Бернар впервые показал, что точкой приложения фармакологических веществ может быть область соединения нерва с мышцей (Bernard, 1856). В клинике же кураре, видимо, впервые применил Уэст в 1932 г.: он использовал высокоочищенные препараты этого вещества у больных со столбняком и спастическими состояниями.

Резкий толчок исследованиям кураре был дан Джиллом (Gill, 1940). После долгого и подробного изучения индейских способов изготовления кураре он привез в США достаточное количество этого яда, чтобы можно было начать изучение его химических и фармакологических свойств. Для миорелаксации кураре впервые применили Гриффит и Джонсон в 1942 г. (Griffith and Johnson, 1942). Подробнее с захватывающей историей исследования этого вещества, его номенклатурой, получением и расшифровкой строения отдельных его алкалоидов и многими другими деталями можно ознакомиться в обзорах Mcl ntyre (1947) и Bovet (1972), а также в предыдущих изданиях настоящей книги.

Структура тубокурарина (рис. 9.2) была установлена Кингом в 1935 г. Синтетическое производное тубокурарина — диметил-тубокурарин — содержит 3 дополнительные метильные группы, одна из которых присоединена ко второму атому азота (превращая его тем самым в четвертичный), а две другие образуют эфирные связи с бензольными кольцами. Активность этого соединения у человека в 2—3 раза выше, чем тубокурарина.

Самые мощные из алкалоидов кураре — токсиферины — получают из стрихноса ядовитого (Strychnos toxifera). В клиниках европейских и других стран широко использовалось полусинтетическое производное токсиферинов — алкуроний (N.N’-ди-аллилнортоксиферина дихлорид). Семена деревьев и кустарников рода эритрина (Erythrina), широко распространенных в тропических и субтропических районах, содержат эритроидины, обладающие курареподобным действием.

В 1949 г. Бове и сотр. опубликовали данные о нескольких синтетических курареподобных веществах, в том числе — галламине (Bovet, 1972). Ранние исследования зависимости активности таких веществ от их структуры привели к разработке полиметилен-ди-триметиламмониевых соединений — так называемых метониевых производных(Barlow and Ing, 1948; Patonand Zaimis, 1952). Самым мощным из них как миорелаксант оказался декаметоний, содержащий в полиметиленовой цепи 10 атомов углерода (рис. 9.2). Гексаметоний, содержащий 6 таких атомов, на нервно-мышечное проведение не действовал, но зато оказался мощным ганглиоблокатором (см. ниже).

В 1949 г. было описано курареподобное действие суксаметония хлорида, и вскоре его стали применять для кратковременной миорелаксации (Dorkins, 1982).

Классификация и химические свойства

В настоящее время широко используется только один деполяризующий миорелаксант — суксаметония хлорид и множество недеполяризующих миорелаксантов (рис. 9.2). При выборе препарата исходят из того, чтобы его фармакокинетические свойства (табл. 9.1) соответствовали предполагаемому сроку операции, а побочные эффекты (сердечно-сосудистые и другие) были минимальными. В соответствии с этими требованиями имеются две классификации миорелаксантов. В первой из них все они подразделяются на препараты короткого, среднего и длительного действия. Блокада нервно-мышечного проведения, вызываемая миорелаксантами длительного действия (тубокурарином, диметилтубокурарином, панкуронием и доксакурием), слишком продолжительная и стойкая, и поэтому были разработаны средства средней продолжительности действия — векуроний и атракурий. Вскоре последовало появление миорелаксанта короткого действия — мивакурия. Препараты длительного действия обычно обладают наиболее высокой активностью, в связи с чем дозы их должны быть низкими — а это приводит к более позднему началу действия. Рокуроний и рапакуроний — миорелаксанты средней продолжительности действия, но с низкой активностью и быстрым началом. Последнее свойство позволило использовать их вместо суксаметония хлорида для расслабления мышц гортани и челюстей при интубации трахеи (Bevan, 1994; Savarese et al., 2000).

Вторая классификация основана на химическом строении миорелаксантов. В этой классификации они подразделяются на природные алкалоиды и их производные, аммониевые стероиды и бензилизохинолины (табл. 9.1). Природный алкалоид тубокурарин и полусинтетический алкалоид алкуроний имеют большое историческое значение, но сейчас используются редко. Новые препараты обладают не только более коротким действием, но и существенно меньшими побочными эффектами, главными из которых являются ганглиоблокирующее и ваголитическое действие и высвобождение гистамина. Диметилтубокурарин также оказывает ганглиоблокирующий эффекта вызывает высвобождение гистамина, хотя и в меньшей степени, чем тубокурарин. Типичный аммониевый стероид панкуроний почти не вызывает высвобождение гистамина, однако он блокирует М-холинорецепторы, что приводит к тахикардии. Последняя не возникает при использовании новейших аммониевых стероидов — векурония,рокурония, рапакурония и пипекурония.

Бензилизохинолины, видимо, не оказывают ганглиоблокирующее и ваголитическое действие, но вызывают незначительное высвобождение гистамина. Атракурий и его новое производное мивакурий обладают своеобразным метаболизмом, и поэтому показания к их назначению особые. Так, элиминация атракурия происходит двумя путями — гидролизом эфирной связи эстеразами плазмы и спонтанной деградацией (отщеплением N-ал-киловой группы). Оба эти пути не зависят от почечной экскреции. Мивакурий чрезвычайно чувствителен к холинэстеразам, что и предопределяет кратковременность его действия.

Структурно-функциональная зависимость. Между деполяризующими и недеполяризующими миорелаксантами имеются несколько структурных отличий. Молекулы недеполяризующих миорелаксантов (тубокурарина, токсиферинов, аммониевых стероидов и бензил изохинолинов) относительно большие и жесткие, а деполяризующих (декаметония и суксаметония хлорида) — более гибкие и способные к свободному вращению фрагментов вокруг одинарных химических связей (рис. 9.2; Bovet, 1972). В связи с этим у деполяризующих миорелаксантов расстояние между четвертичными аммониевыми группами может меняться, достигая максимально возможного значения (для декаметония — 1,45 нм), а у недеполяризующих оно постоянно (обычно 1 ± 0,1 нм); l-тубокурарин значительно менее активен, чем d-тубокурарин. Расстояние между атомами азота у них одинаковое, однако у d-тубокурарина все гидрофильные группы располагаются с одной стороны.

Фармакологические свойства

Действие на скелетные мышцы. Местный паралич, вызываемый кураре, был впервые описан Клодом Бернаром в 1850-х гг. Современными методами (флюоресцентная и электронная микроскопия, микроионофоретическая аппликация фармакологических средств, исследование одиночных каналов методом локальной фиксации, микроэлектродная регистрация) было установлено, что точкой приложения тубокурарина и других миорелаксантов служит постсинаптическая мембрана нервно-мышечного синапса. В общих чертах механизм их действия сводится к тому, что они соединяются с постсинаптическими N-холинорецепторами и препятствуют действию на них ацетилхолина. Если нанести такой препарат непосредственно на постсинаптическую мембрану изолированного мышечного волокна, то это волокно перестает отвечать как на раздражение двигательного нерва, так и на аппликацию ацетилхолина. При этом и сама постсинаптическая мембрана, и волокно в целом сохраняют способность деполяризоваться при повышении внеклеточной концентрации калия и отвечать на прямое электрическое раздражение.

Для более подробного ознакомления с действием миорелаксантов необходимо вспомнить некоторые детали активации N-холинорецептора ацетилхолином. Высвобождение ацетилхолина нервным окончанием, возникновение миниатюрных потенциалов концевой пластинки, их суммация, развитие постсинаптического потенциала действия и сокращение мышечного волокна рассмотрены в гл. 6. В электрофизиологических исследованиях показано, что ацетилхолин и другие стимуляторы вызывают временное открывание отдельных каналов, подчиняющееся закону «все или ничего». В результате возникает П-образный импульс тока, значения длительности которого экспоненциально распределяются относительно средней величины в 1 мс. Средняя проводимость открытого канала составляет 10—20 пСим. Длительность пребывания канала в открытом состоянии гораздо больше зависит от природы стимулятора, чем проводимость (Sakmann, 1992).

Таблица 9.1. Миорелаксанты

При нанесении недеполяризующего миорелаксанта тубокурарина в возрастающих концентрациях амплитуда потенциала концевой пластинки постепенно снижается, однако потенциал действия может возникать вплоть до тех пор, пока эта амплитуда не уменьшится на 70% и более. Это говорит о высокой надежности нервно-мышечной передачи. Как и другие конкурентные блокаторы рецепторов, тубокурарин снижает частоту открываний каналов, а не проводимость одиночного канала или длительность его пребывания в открытом состоянии (Katz and Miledi, 1978). При использовании высоких концентраций производных кураре и других недеполяризующих миорелаксантов блокада канала носит неконкурентный и потенциалзависимый характер (Colquhoun et al., 1979).

Время спада миниатюрного потенциала концевой пластинки примерно такое же, как средняя длительность пребывания канала в открытом состоянии (1 —2 мс). Поскольку эти потенциалы обусловлены спонтанным выделением одиночных квантов ацетилхолина (около 10 молекул), количество ацетилхолина в синаптической щели при развитии этих потенциалов невелико, он быстро разрушается АХЭ, и его отдельные молекулы не успевают повторно связаться с рецепторами и снова вызвать открывание каналов. Время уменьшения концентрации выделившегося ацетилхолина в синаптической щели меньше, чем время спада потенциала (или тока) концевой пластинки.

В присутствии ингибиторов АХЭ потенциал и ток концевой пластинки удлиняются до 25—30 мс. Значит, перед тем как ацетилхолин диффундирует из синаптической щели, он успевает многократно связаться с рецепторами. Не удивительно, что ингибиторы АХЭ являются антагонистами недеполяризующих миорелаксантов: увеличение пребывания ацетилхолина в синаптической щели приводит к тому, что он успевает вытеснить миорелаксант из связи с рецептором.

Для активации N-холинорецептора необходимо, чтобы с этим рецептором соединились две молекулы стимулятора (по одной на каждый участок связывания — на стыках субъединиц ау и аб,см. выше). Для этой активации характерна положительная императивность, и поэтому она происходит в узком диапазоне концентраций стимулятора (Sine and Claudio, 1991; Changeux and Edelstein, 1998). Хотя с каждым рецептором могут связаться 2 молекулы недеполяризующего миорелаксанта или, например, а-нейротоксина, присоединения одной из них достаточно для его блокирования.

Механизм действия деполяризующих миорелаксантов (суксаметония хлорида, декаметония) иной. Сначала они, как и ацетилхолин, открывают постсинаптические каналы и вызывают деполяризацию постсинаптической мембраны. Однако они остаются в синаптической щели гораздо дольше, прежде всего из-за устойчивости к действию АХЭ. Поэтому и вызываемая ими деполяризация более продолжительная, что приводит к временным фасцикуляциям мышц. После этой начальной фазы наступает блокада нервно-мышечного проведения и вялый паралич мышц. Причина этого в следующем: высвобождающийся из нервных окончаний ацетилхолин действует на уже деполяризованную постсинаптическую мембрану и не может деполяризовать ее еще больше; в тоже время потенциал действия вызывается изменением мембранного потенциала в сторону деполяризации. Если постсинаптическая мембрана деполяризована до —55 мВ (в норме ее потенциал составляет —80 мВ), то она полностью нечувствительна к действию ацетилхолина. Такая последовательность (сначала повторные возбуждения мышц, проявляющиеся фасцикуляциями, затем блокада проведения с вялым параличом) наблюдается поддействием деполяризующих миорелаксантов и у человека; впрочем, она зависит от природы средства для общей анестезии, типа мышцы и скорости введения миорелаксанта. Сравнительная характеристика действия деполяризующих и недеполяризующих миорелаксантов приведена в табл. 9.2.

У некоторых животных и иногда — у человека декаметонийи суксаметония хлорид оказывают своеобразный эффект, действуя сначала как деполяризующие, а затем как недеполяризующие миорелаксанты (двухфазное действие; Zaimis, 1976). В таких случаях сначала быстро возникает типичная для деполяризующих миорелаксантов блокада; ей предшествуют фасцикуляции, а сама блокада усугубляется ингибиторами АХЭ. Однако вскоре появляются черты, характерные для действия недеполяризующих миорелаксантов, — быстрое утомление при тетанизирующем раздражении двигательного нерва, усугубление блокады тубокурарином и ее уменьшение под действием ингибиторов АХЭ.

Двухфазное действие заметно и при микроэлектродной регистрации — при продолжающемся воздействии препарата первоначальная деполяризация сменяется постепенной реполяризацией. Эта вторая фаза сходна с десенситизацией рецепторов (Katz and Thesleff, 1957).

Таблица 9.2. Сравнительная характеристика недеполяризующих (тубокурарин) и деполяризующих (декаметоний) миорелаксантов

У человека при продолжающемся введении суксаметония хлорида или при повышении его концентрации нервно-мышечная блокада может медленно перейти от депопяризацион-ного к недеполяризационному (конкурентному) типу, или от первой ко второй фазе (Durand and Katz, 1982). Характер блокады в известной степени зависит от применяемого средства для обшей анестезии: при длительном введении суксаметония хлорида и декаметония переход ко второй фазе чаще наблюдается на фоне фторзамещенных углеводородов (Zaimis, 1976; Fogdall and Miller, 1975). Характеристики первой и второй фаз нервно-мышечной блокады, вызванной деполяризующими миорелаксантами, приведены в табл. 9.3.

В начале своего действия деполяризующие миорелаксанты вызывают открывание постсинаптических каналов (это можно зарегистрировать методом анализа флюктуаций потенциала концевой пластинки). Вероятность открывания канала при присоединении декаметония ниже, чем при присоединении ацетилхолина (Katz and Miledi, 1978); следовательно, декаметоний можно отнести к частичным агонистам N-холинорецепторов. В высоких концентрациях декаметоний блокирует канал (Adams and Sakmann, 1978).

Хотя фасцикуляции можно объяснить раздражением пресинаптического нервного окончанием с последующим антидромным возбуждением аксона и двигательной единицы, основной точкой приложения деполяризующих и недеполяризующих миорелаксантов все же служит постсинаптическая мембрана. Пресинаптическое действие недеполяризующих миорелаксантов может иметь значение при продолжительном высокочастотном раздражении нерва, так как активация пресинаптических N-холинорецепторов усиливает выделение медиатора из окончаний мотонейронов (Bowman et al., 1990; Van der Kloot and Molgo, 1994).

Многие лекарственные средства и токсины влияют на другие этапы нервно-мышечной передачи, например на синтез и высвобождение ацетилхолина (Van der Kloot and Molgo, 1994; см. также гл. 6). В клинике с этой целью подобные препараты не используются. Одно из исключений составляет ботулотоксин А; его вводят в глазные мышцы при косоглазии и блефароспазме, а также в другие мышцы при их спазме (например, в мышцы лица) (гл. 6 и 66). Иногда ботулотоксин А вводят также в нижний пищеводный сфинктер при ахапазии кардии (гл. 38). Второе исключение — это дантролен. Этот препарат, блокирующий высвобождение Са2+ из саркоплазматического ретикулума, применяют при злокачественной гипертермии (см. ниже). Точки приложения ряда лекарственных средств и веществ, применяемых в фармакологическом анализе, приведены на рис. 9.3. Клинические характеристики миорелаксации. При в/в введении достаточной дозы недеполяризующего миорелаксанта развивается мышечная слабость, сменяющаяся полным вялым параличом. Первыми реагируют мелкие быстрые мышцы (глаз, челюстей, гортани), а затем уже мышцы туловища и конечностей. В последнюю очередь наступает паралич межреберных мышц и диафрагмы, и тогда возникает остановка дыхания. Восстановление обычно происходит в обратном порядке, и первой начинает работать диафрагма (Feldman and Fauvel, 1994; Sava-rese et al., 2000).

После однократного в/в введения 10—30 мг суксаметония хлорида развиваются фасцикуляции, особенно мышц грудной клетки и живота; миорелаксация наступает через 1 мин, достигает максимума на 2-й минуте и обычно проходит через 5 мин. Во время миорелаксации обычно наблюдается временная остановка дыхания. Для более длительной миорелаксации применяют постоянную в/в инфузию. После ее остановки действие препарата вскоре прекращается, так как он быстро гидролизуется псевдохолинэстеразой плазмы и печени. После применения суксаметония хлорида возможна боль в мышцах. Для ее уменьшения и устранения фасцикуляций пытались предварительно вводить недеполяризующие миорелаксанты в малых дозах, однако подход этот сомнителен, так как требует увеличения дозы суксаметония хлорида.

Длительная деполяризация приводит к существенному выходу из мышц К+ и входу Na+, СГ и Са2+. У больных с обширными повреждениями тканей при этом возможна опасная для жизни гиперкалиемия. Подробнее мы рассмотрим ее ниже; здесь же необходимо подчеркнуть, что при целом ряде состояний суксаметония хлорид противопоказан или должен применяться с большой осторожностью. Вторая фаза нервно-мышечной блокады, возникающая при длительной инфузии суксаметония хлорида, еще более осложняет его применение.

Действие на ЦНС. Тубокурарин и другие четвертичные соединения при в/в введении в обычныхдозах почти не влияют на ЦНС, так как не проникают через гематоэнцефалический барьер.

Решающий опыт, позволяющий ответить на вопрос о центральных влияниях кураре в терапевтических дозах, поставил сам на себе с помощью своих коллег врач-анестезиолог Смит (Smith et al., 1947). После интубации трахеи ему в/в ввели тубокурарин в дозе, в 2,5 раз превышающей необходимую для полного паралича всех мышц; дыхание поддерживалось с помощью ИВЛ. За все время эксперимента не было никаких признаков угнетения или спутанности сознания, анестезии или нарушения каких-либо видов чувствительности; Несмотря на адекватную ИВЛ, было чувство нехватки воздуха; кроме того, из-за накапливающейся в носоглотке слизи (глотание было невозможно) возникало ощущение удушья. В целом можно сказать, что впечатление было не из приятных. Авторы пришли к выводу,что тубокурарин, будучи введенным в/в даже в высоких дозах, не оказывает на ЦНС возбуждающего, угнетающего или анестезирующего действия и что единственным его эффектом служит паралич скелетных мышц.

Таблица 9.3. Характеристики первой и второй фаз действия суксаметония хлорида

Действие на вегетативные ганглии и М-холинорецепторы

Многие недеполяризующие миорелаксанты в той или иной степени оказывают ганглиоблокирующее действие. Как и в случае нервно-мышечной передачи, это действие предупреждается или устраняется ингибиторами АХЭ.

Тубокурарин в обычных дозах вызывает, очевидно, частичную блокаду передачи возбуждения на постганглио-нарные вегетативные нейроны и клетки мозгового вещества надпочечников. Это приводит к падению АД и тахикардии. Панкуроний и диметилтубокурарин в обычных дозах в меньшей степени оказывают этот эффект, а у ат-ракурия, векурония, доксакурия, пипекурония, мивакурия и рокурония он выражен совсем незначительно (Pollard, 1994; Savarese et al., 2000). Во время общей анестезии важна сохранность гемодинамических рефлексов. Панкуроний же оказывает ваголитическое действие (видимо, вследствие блокады М-холинорецепторов), проявляющееся тахикардией.

Деполяризующий миорелаксант суксаметония хлорид в обычных дозах редко вызывает эффекты, обусловленные ганглиоблокирующим действием. В то же время при его применении иногда наблюдаются гемодинамичес реакции, связанные, по-видимому, с возбуждением сначала парасимпатических (брадикардия), а затем симпатических (повышение АД и тахикардия) постганглионарных нейронов.

Высвобождение гистамина

У человека при внутрикожном или внутриартериальном введении тубокурарин вызывает типичные для действия гистамина волдыри. Некоторые другие побочные эффекты тубокурарина (бронхоспазм, снижение АД, повышение секреции трахее бронхиальных и слюнных желез) также объясняются высвобождением гистамина. Диметилтубокурарин, суксаметония хлорид, мивакурий, доксакурий и атракурий и. же вызывают высвобождение гистамина, хотя и менее выраженное и проявляющееся в основном при быстром введении этих препаратов. У аммониевых стероидов панкурония, векурония, пипекурония и рокурония этот эффект еще менее выражен (Basta, 1992; Watkins, 1994).Высвобождение гистамина обусловлено прямым влияний миорелаксантов на тучные клетки, а не анафилактической реакцией, опосредованной IgE (Watkins, 1994).

Гиперкалиемия

Как уже говорилось, деполяризующие миорелаксанты могут вызывать быстрый выход К+ из мышц. Возможно, именно этим объясняется длительная остановка дыхания, наблюдающаяся у больных с электролитными нарушениями после применения данных препаратов (Dripps, 1976). Вызванная суксаметония хлоридом гиперкалиемия — это угрожающее жизни состояние. Особенно опасна она для больных с сердечной недостаточностью, принимающих диуретики или сердечные гликозиды, при обширных повреждениях тканей или ожогах и т. п. В таких случаях часто приходится добавлять недеполяризующие миорелаксанты в достаточно высоких дозах. Суксаметония хлорид противопоказан или требует особо осторожного применения и при нетравматическом рабдомиолизе, травмах глаз, повреждениях спинного мозга с пара- или тетраплегией, миопатиях. Детям до 9 лет его теперь также не назначают (если только нет необходимости в срочной интубации трахеи), так как описаны случаи гиперкалиемии, рабдомиолиза и остановки кровообращения. Часто эти осложнения возникают на фоне скрытой дистрофии (Savarese et al., 2000). Возможно, у новорожденных повышена чувствительность и к недеполяризующим миорелаксантам.

Лекарственные взаимодействия

Выше мы рассмотрели взаимодействия между недеполяризующими и деполяризующими миорелаксантами. С клинической точки зрения наиболее важны также взаимодействия между этими препаратами и средствами для общей анестезии, некоторыми антибиотиками, антагонистами кальция и ингибиторами АХЭ.

Поскольку ингибиторы АХЭ препятствуют разрушению ацетилхолина, а те из них, которые относятся к четвертичным аммониевым основаниям (неостигмин, пиридостигмин и эдрофоний), оказывают также прямое N-холиностимулирующее действие (гл. 8), их применяют при передозировке недеполяризующих миорелаксантов. Иногда неостигмин и эдрофоний используют для декураризации — быстрого прекращения действия недеполяризующих миорелаксантов по окончании общей анестезии. После декураризации нельзя назначать суксаметония хлорид — это может привести к выраженной и длительной блокаде нервно-мышечного проведения. Иногда одновременно с ингибиторами АХЭ применяют М-холиноблокаторы (атропин или гликопиррония бромид); при этом стремятся избежать чрезмерной стимуляции М-холинорецепторов и прежде всего — брадикардии. Напротив, в отношении деполяризующих миорелаксантов ингибиторы АХЭ действуют как синергисты, усугубляя блокаду нервно-мышечного проведения (особенно в начальной фазе миорелаксации). Это пример того, насколько важны отличия между обоими типами миорелаксантов.

Описание к рис. 9.3. Точки приложения веществ, действующих на нервы, мышцы и нервно-мышечные синапсы. Слева — схема строения нервно-мышечного синапса, в центре — этапы синаптической передачи (подробнее см. гл. 6), справа — точки приложения различных веществ. На врезках приведены отдельные участки нервно-мышечного синапса в увеличенном виде; при самом большом увеличении (врезка Б) виден погруженный в мембрану N-холинорецептор. Его подробное строение приведено на рис. 9.1. ПД-по-тенциал действия. Многие ингаляционные анестетики (галотан, изофлуран, энфлуран) оказывают стабилизирующий эффект на постсинаптическую мембрану, действуя тем самым как синергисты недеполяризующих миорелаксантов. Следовательно, при совместном использовании таких анестетиков и недеполяризующих миорелаксантов доза последних должна быть снижена (Fogdall and Miller, 1975).

Аминогликозиды вызывают блокаду нервно-мышечного проведения за счет подавления высвобождения ацетилхолина из пресинаптических окончаний (вследствие подавления входа кальция) и в меньшей степени — за счет неконкурентного связывания с N-холинорецепторами. Эта блокада устраняется солями кальция; ингибиторы АХЭ при ней менее эффективны. Тетрациклины также могут вызвать блокаду нервно-мышечного проведения, предположительно — за счет образования комплексных соединений с Са2+. К ухудшению нервно-мышечного проведения приводят и некоторые другие антибиотики, например полимиксин В, колистин, клиндамицин и линкомицин (Pollard, 1994); они могут действовать и на пресинаптическом, и на постсинаптическом уровне. Антагонисты кальция усугубляют блокаду, вызванную как недеполяризующими, так и деполяризующими миорелаксантами. Пока не ясно, обусловлен ли этот эффект снижением кальцийзависимого высвобождения ацетилхолина из пресинаптического окончания или влияниями на постсинаптические процессы. У больных, получающих эти препараты, необходима коррекция дозы миорелаксантов. Если же самопроизвольное дыхание вовремя не восстанавливается, могут быть эффективными соли кальция.

Выраженные взаимодействия с деполяризующими и недеполяризующими миорелаксантами характерны также для триметафана камсилата, наркотических анальгетиков, прокаина, лидокаина, хинидина, фенелзина, фенитоина, пропранолола, солей магния, глюкокортикоидов, сердечных гликозидов, хлорохина, катехоламинов и диуретиков (Zaimis, 1976; Pollard, 1994; Savarese et al., 2000).

Побочные эффекты

Основные побочные эффекты миорелаксантов — это продленное апноэ (необычно длительное угнетение дыхания), сердечно-сосудистая недостаточность и реакции, связанные с высвобождением ацетилхолина.

Продленное апноэ. Нарушения в восстановлении нормального дыхания в послеоперационном периоде не всегда связаны

Видео по теме

.
Редактор: профессор А.Г. Гилман Изд.: Практика, 2006 год.