научный обзор Инсулиноподобный фактор роста

Введение в сигнальную систему инсулиноподобного фактора роста

Сигнальная система инсулиноподобного фактора роста (ИФР) занимает ключевое место в процессах роста и развития многих тканей, а также является важным медиатором общего роста организма в про- и постнатальный период (Rosenfeld, Roberts, 1999). Система ИФР также имеет отношение к патофизиологическим процессам, играя особенно важную роль в опухолеобразовании. Как будет описано более подробно далее, система ИФР состоит из гормонов (ИФР-1 и ИФР-11), группы мембранных клеточных рецепторов, опосредующих биологические эффекты ИФР, и семейства белков, связывающих инсулиноподобный фактор роста (insulin-like growth factor binding protein, IGFBP), которые модулируют время жизни и биологическую доступность ИФР в системе кровообращения и тканевых жидкостях. В этой главе мы рассмотрим систему ИФР, ее составные части и механизмы передачи сигнала, а также роль в процессах роста и развития, акцентируя основное внимание на результатах исследований организма человека.

Компоненты сигнальной системы инсулиноподобного фактора роста

Гормоны системы инсулиноподобного фактора роста

СТРОЕНИЕ ИФР-1 И ИФР-II

ИФР-1 и ИФР-II кодируют крупные гены, которые достаточно хорошо охарактеризованы у человека и грызунов. Зрелый белок ИФР-1 состоит из компонентов А и В, которые гомологичны А и В цепям инсулина. В отличие от инсулина они подвергаются протеолитическому расщеплению, а соединенными остаются в зрелом белке С-компонентом, который соответствует С-пептиду инсулина. В состав ИФР-1 и ИФР-II входит дополнительный короткий компонент D, который отсутствует в молекуле инсулина. Кроме того, прогормоны ИФР-1 и ИФР-II содержат С-концевой Е-пептид, который отщепляется в аппарате Гольджи в процессе секреции. Альтернативное соединение 5 и 6 экзонов гена IGF-I человека, крысы и мыши приводит к образованию альтернативных Е-пептидов, однако, в чем заключается биологическое значение такой вариабельности прогормона, неизвестно. Наличие нескольких лидерных экзонов в гене IGF-I млекопитающих также приводит к возникновению полиморфизма сигнальных пептидов препрогормонов, однако его физиологические последствия также остаются неясными. Организация и образование генов IGF-II человека и грызунов также достаточно сложны, однако экзоны в составе гена не содержат кодирующих образований и поэтому не влияют на структуру зрелой молекулы ИФР-II или ее предшественников.

ЭКСПРЕССИЯ ИФР-1 И ИФР-II

У грызунов экспрессия гена IGF-II в пренатальном состоянии происходит практически повсеместно, однако после рождения ее уровень резко снижается, и у взрослых животных постоянными местами синтеза остаются только хориоидное сплетение, а также мягкая и паутинная оболочки мозга. В то же время у мышей экспрессия ИФР-1 в пренатальном состоянии сохраняется на достаточно низком уровне и возрастает в период полового созревания, основным местом выработки ИФР-1 у зрелых животных является печень. Вместе с тем ИФР-1 продуцируется также во многих других органах взрослых животных, включая почки, легкие и костную ткань, где этот гормон оказывает эндокринное, паракринное и аутокринное воздействие. Такой противоположный характер экспрессии ИФР-1 и ИФР-II у крыс и у мышей первоначально привел к возникновению предположения о том, что ИФР-II является эмбриональным ростовым фактором, а ИФР-1 — ростовым фактором взрослого организма. Однако эта ситуация не свойственна для человека, поскольку и ИФР-1 и ИФР-II вырабатываются на протяжении всей жизни в разнообразных тканях. В действительности уровень ИФР-II в крови постоянно в несколько раз превышает уровень ИФР-1, что подтверждает концепцию, согласно которой эти ростовые факторы выполняют различные функции в физиологии человека.

Рецепторы инсулиноподобных факторов роста

ИФР-1 и ИФР-II взаимодействуют с комплексом поверхностных клеточных рецепторов, которые могут быть представлены на клетке-мишени по отдельности или в различных комбинациях. Первоначально считали, что ИФР-1 активирует рецептор ИФР-1 (IGF-IR) — трансмембранную тирозинкиназу, обладающую структурным и функциональным подобием с рецептором инсулина (IR) (LeRoith et al., 1995; Adams et al., 2000). С другой стороны, известно, что ИФР-II обладает большой степенью сродства с рецептором ИФР-II (IGF-IIR). Дальнейшие исследования показали, что оба ростовых фактора взаимодействуют с 1GF-IR, при этом сродство ИФР-1 к этому рецептору примерно в три раза выше, чем у ИФР-11. Клонирование кДНК IGF-IIR позволило установить, что он идентичен охарактеризованному ранее катион-независимому маннозо-6-фосфатному (М6Р) рецептору, который принимает участие в эндоцитозе и внутриклеточном транспорте МбР-меченых белков. Хотя в некоторых ранних работах высказывались предположения об активной роли 1GF-1IR в передаче сигнала ИФР-II, которые были основаны на значительной однородности структуры цитоплазматического компонента IGF-IIR и внутриклеточной петли G-белок-сопряженных рецепторов, последующие исследования исключили возможность передачи сигнала посредством короткого внутриклеточного компонента IGF-IIR. Предполагается, что функция этой молекулы в механизме действия ИФР- отражает ее способность выполнять роль рецептора клиренса ИФР-II и, следовательно, оказывать влияние на внеклеточную концентрацию этого фактора роста.

Биологические эффекты ИФР-1 обусловлены преимущественно активацией IGF-IR; ИФР-1 не способен к перекрестному реагированию с рецептором инсулина (IR), за исключением фармакологических концентраций, поскольку относительное сродство ИФР-1 к IGF-IR, по крайней мере, на порядок превышает его сродство к IR. Первоначально предполагалось, что ИФР-II, подобно ИФР-1, связывается преимущественно с IGF-IR, но не с 1R. Исследования на нокаутных мутантных мышах с дефицитом различных комбинаций компонентов системы ИФР и IR показали, что ИФР-II па ранних этапах развития действует через IR еще до начала детектируемой экспрессии гена IGF-IR (Louvi et al., 1997). Молекулярные основы этого феномена были установлены после открытия варианта 1R, образующегося в результате альтернативного синтеза, который обладает большим сродством к ИФР-Н. В частности, транскрипт IR подвергается альтернативному синтезу 11 экзона, который кодирует сегмент из 12 аминокислотных остатков в С-концевом участке внеклеточной β-субъединицы. В предыдущих исследованиях было показано, что изоформа IR, колируемая мРНК с отсутствующей структурой 11-го экзона (IR-А), обладает в два раза более высоким сродством к инсулину по сравнению с изоформой IR-В, кодируемой мРНК, содержащей 11-й экзон. Установлено, что изоформа IR-А действительно является высокоаффинным рецептором ИФР-II и вызывает преимущественно пролиферативные эффекты в отличие от метаболического воздействия, обусловленного стимуляцией инсулином IR-B (Frasca et al., 1999). Таким образом, ИФР-1 функционирует в основном за счет активации IGF-IR, тогда как ИФР-II может оказывать свое воздействие посредством активации либо IGF-IR, либо IR-A.

Гибридные рецепторы и инсулиновый рецептор IRR

Механизмы передачи сигнала ИФР значительно усложняются в результате существования гибридных рецепторов, которые образуются в результате димеризации мономеров рецепторов IGF-IR и IR, каждый из которых состоит из отдельных а- и β-субъединиц, соединенных дисульфидной связью. Такие гибридные рецепторы образуются в результате формирования дисульфидной связи между двумя а-субъединицами в аппарате Гольджи клеток, в которых экспрессируются одновременно гены IGF-IR и IR. Хотя первоначально считали, что гибридные рецепторы составляют чрезвычайно малую часть рецепторов IGF-IR и IR клетки, в некоторых работах сообщается о том, что гибридные рецепторы по количеству могут превышать нормальные гетеротеграмеры IGF-IR и IR. Это может быть обусловлено предпочтительным образованием дисульфидных связей между цистеиновыми остатками а-субъединиц IGF-IR и IR. Таким образом, в определенных ситуациях на клеточной мембране гибридные рецепторы могут превосходить по численности нормальные рецепторы.

Что касается связывания гормонов, гибридные рецепторы IGF-IR/IR сохраняют высокое сродство к ИФР-1, но их сродство к инсулину значительно ниже, чем у нормальных инсулиновых рецепторов (IR).

Предполагается, что это обусловлено способностью I ИФР-1 эффективно связываться с одной из а-субъединиц IGF-IR, тогда как инсулину для прочного связывания необходимо взаимодействие с обеими β-субъединицами IR. Вследствие этого, наличие на клеточной мембране значительного количества гибридных рецепторов может приводить к избирательному снижению чувствительности клетки к инсулину, по не к ИФР-1. Было высказано предположение, что именно в этом заключается механизм, посредством которого усиление экспрессии IGF-IR может приводить к возникновению устойчивости к инсулину клеток, экспрессирующих IR. Ситуация с гибридными рецепторами еще более осложняется существованием отличающихся по сродству к ИФР-Н форм инсулинового рецептора IR-А и IR-В. Образование гибридных рецепторов 1R-A/1R-B, несомненно, имеет место, поскольку в большинстве клеток происходит экспрессия обоих вариантов синтеза. Сложности, связанные с различением этих вариантов, препятствуют проведению оценки параметров связывания и способностей передачи сигнала этим классом гибридных рецепторов. Вместе с тем было показано, что гибридные рецепторы IGF-IR/IR-А связывают ИФР-1, ИФР-Н и инсулин, a IGF-IR/IR-B с высокой степенью сродства — ИФР-1, с низкой степенью сродства -ИФР-П, и не связывают инсулин (Pandini et al., 2002). Таким образом, относительный уровень экспрессии генов IGF-IR и IR, а также вероятность образования вариантов альтернативного синтеза 11-го экзона гена IR определяет способность конкретной клетки реагировать на ИФР-1, ИФР-П и инсулин.

Третьим членом семейства рецепторов инсулина и инсулиноподобных факторов роста является рецептор IRR (insulin receptor-related receptor), который не обнаруживает сродства к инсулиноподобным факторам роста и инсулину (Watt et al., 1993). Несмотря на то что до сих пор не обнаружен белок, который является гормоном для данного рецептора, показано, что он формирует гибридные рецепторы с IR в случае сверхэкспрессии обоих белков в культуре фибробластов NIH-3T3. Таким образом, существует возможность образования гибридов IGF-IR/IRR, IR-A/IRR или 1R-B/IRR в тканях, где происходит экспрессия гена IRR, а также того, что образование таких гибридных рецепторов, подобно образованию гибридов IGF-IR/IR, будет оказывать влияние на чувствительность клеток к ИФР и инсулину. Последние исследования на нокаутных животных с двойными и тройными нокаутами генов IR, 1GF-IR и IRR продемонстрировали роль 1RR в формировании семенников, предположительно обусловленную модуляцией функции IR и IGF-IR за счет образования гибридных рецепторов (Ncf et al., 2003).

Белки, связывающие инсулиноподобный фактор роста (IGFBP)

Биологическая активность ИФР-гормонов модулируется семейством высокочувствительных белков, связывающих инсулиноналобный фактор роста (1GFBP-1 — IGFBP-6), которые обнаруживаются в крови и других тканевых жидкостях (Jones, Clemmons, 1995). В сыворотке крови в наибольшем количестве обнаруживается IGFBP-3, и основная масса ИФР-1 и ИФР-П в системе кровообращения выявляется не в свободной форме, а в виде тройных комплексов с IGFBP-3 и еще одним белковым компонентом — кислотно-лабильной субъединицей (acid-labile subunit, ALS) в молярном соотношении 1:1:1; IGFBP-5 также образует тройные комплексы с ИФР и ALS. В то время как IGFBP-1 — IGFBP-4 обладают примерно одинаковым сродством к ИФР-1 и ИФР-П, IGFBP-5 и IGFBP-6 связывают ИФР-П в 10 и 100 раз эффективнее по сравнению с ИФР-1 соответственно; IGFBP не связываются с инсулином, но контролируют действие ИФР за счет увеличения времени существования ИФР в системе кровообращения, контроля их доступности для связывания с рецепторами и в случае мембранных IGFBP оказывают влияние непосредственно на взаимодействие ростовых факторов с рецептором. Каждый из IGFBP подвергается ограниченному и предположительно имеющему регуляторное значение протеолизу с участием различных протеаз. Таким образом, взаимодействие гормон-рецепторов в сигнальной системе ИФР является предметом сложной регуляции, в которой играют роль уровень IGFBP, характер их экспрессии, их ассоциация с клеточными мембранами, а также степень протеолиза.

Ряд исследований, проведенных в последние годы, позволил установить, что некоторые IGFBP обладают самостоятельной биологической активностью (Oh, 1998), в частности IGFBP-3 и IGFBP-5 влияют на пролиферацию, миграцию и подверженность апоптозу, независимо от их воздействия на передачу сигналов ИФР. Некоторые из этих “ИФР-независимых” эффектов все же модулируются связыванием ИФР с соответствующими IGFBP, поэтому возможно более точным названием этих функций будет термин «ИФР-рецептор-независимое действие». Мембранные и внутриклеточные молекулы, участвующие в этих взаимодействиях, плохо охарактеризованы, однако 1GFBP-3 и 1GFBP-5 были обнаружены в клеточных ядрах после инкубации клеток с экзогенными рекомбинантными белками. Этот аспект биологической активности IGFBP после его изучения может придать новый важный аспект нашему пониманию сигнальной системы ИФР в целом.

Сигнальные пути ИФР-1 и инсулинового рецептора

Сигнальные пути, которые опосредуют действие ИФР, преимущественно представлены теми, которые к настоящему времени идентифицированы для IGF-IR. После связывания ИФР-1 и ИФР-П с внеклеточной а-субъединицей (связывающий участок представлен внутренней цистеинбогатой структурой и расположенным по соседству С-концевым L2-компонентом а-субъединицы) трансмембранная β-субъединица подвергается конформационным изменениям, результатом которых является трансаутофосфорилирование тирозинкиназного компонента в составе цитоплазматического участка β-субъелиницы. Этот процесс приводит к полной активации тирозинкиназы рецептора, которая авто-фосфорилирует дополнительные остатки тирозина в примембранном и С-концсвом компонентах, фланкирующих тирозинкиназный компонент. Эти остатки, в частности тирозин-950 в примембранном компоненте, который представляет собой место допинга (специфического взаимодействия) для представителей группы субстратов рецептора инсулина (insulin receptor substrate, IRS) и семейства адапторных белков She. Последующее фосфорилирование этих белков тирозинкиназой рецептора обеспечивает взаимодействие белков IRS и She с такими факторами, как Grb-2/SOS и р85 регуляторной субъединицей PI3 киназы, что приводит к активации МАР и Р13-кш1аз1юго каскадов, являющихся главными каскадами передачи сигнала от активированного IGF-IR. В число конечных мишеней МАР-киназного и Р13-киназного каскадов входят представители семейств транскрипционных факторов Ets и Forkhead, обеспечивающих механизм преобразования воздействия ИФР на поверхностный белок клетки в изменении экспрессии генов, который лежит в основе влияния ИФР на пролиферацию, дифференциацию и подверженность апоптозу.

Существует общая точка зрения, что МАР-киназные пути участвуют в передаче сигналов, регулирующих пролиферацию, а Р13-киназные — модулируют дифференцировку и способность вступать в апоптоз. Однако, как и в случае любого другого аспекта сигнальной системы ИФР, все не так просто. В клетках опухоли молочной железы MCF-7 для стимуляции клеточных делений под влиянием ИФР-I необходим Р13-киназный путь, но не МАР-киназный (Dufoumy et al., 1997), в то время как культуре нейронов Н19—7 Р13-киназный путь также необходим для ИФР-1 индуцированного митогенеза, а MAP-киназный каскад требуется для индукции дифференциации под воздействием ИФР-1 (Morrione et al., 2000). В отношении антиапоптозных эффектов ИФР-1: для защиты фибробластов Rat-1 от апоптоза, индуцированного УФ-В-облучением, необходима активация Р13-киназного сигнального пути, но не MAP-киназного каскада (Kulik et al., 1997), в то время как опосредованная IGF-IR защита клеток РС12 от апоптоза, индуцированного выращиванием в среде без добавления сыворотки, связана с активацией обоих сигнальных путей, действующих синергичным образом (Parrizas et al., 1997). Эти и другие примеры свидетельствуют о том, чт
использование специфических сигнальных путей и их относительный вклад в воздействие сигналов ИФР-1 на рост, дифференциацию и апоптоз зависит от типа клетки.

Поскольку действие ИФР, очевидно, может контролироваться уровнем внеклеточного гормона и количеством (и типом) рецепторов на поверхности клетки, относительное содержание мишеней рецептора может быть важным фактором, определяющим эффекты ИФР на данную клетку-мишень. Так, существует четыре представителя семейства IRS, белки IRS-1 — IRS-4, в структуре каждого из которых обнаруживаются как сходные, так и уникальные участки. Присутствие в клетке разных белков IRS в различном количестве может приводить к различным ответам при активации IGF-IR. Последние исследования показали, что IRS-3 и IRS-4 могут подавлять процессы, которые активируются при участии IRS-1 и IRS-2 (Tsuruzoe et al., 2001). Относительное содержание белков She и IRS также может оказывать заметное влияние на степень воздействия ИФР, поскольку установлено, что они могут конкурировать за связывание с тирозином-950 активированного IGF-IR.

Общие особенности передачи сигнала и возможности регуляции, описанные выше для IGF-IR, применимы также и к IR (включая IR-А и IGF-IR/IR гибридные рецепторы, имеющие отношение к данному вопросу). Однако между IGF-IR и IR существуют важные различия, которые могут иметь серьезные последствия для дифференцированного воздействия ИФР-1 и ИФР-П. Прежде всего, кроме консервативного тирозина 950/960 в последовательности IGF-IR и IR, они отличаются положением и количеством остатков тирозина в примембранном и С-концевом компонентах, которые подвергаются аутофосфорилированию. Кроме того, IGF-IR и IR в качестве части своего сигнального пути используют различные гетеротримерные G-белки (Dalle et al., 2001; Kuemmerle, Murthy, 2001). Были идентифицированы и другие белки, которые специфически взаимодействуют только с С-концевым участком IGF-IR, но не IR. Последним отличием в передаче сигнала с IGF-IR и IR является участие в сигнальных путях, опосредуемых IGF-IR, STAT-3 (Zong et al., 1998, 2000; Prisco et al., 2001) и STAT-5 (Okajima ct al.,1998). Все эти различия в сочетании с существованием различных классов гибридных рецепторов крайне усложняют понимание процессов передачи сигналов ИФР в клетках, в которых наряду с IGF-IR происходит экспрессия IR или IRR.

Роль инсулиноподобных факторов роста в процессах роста и развития

О влиянии ИФР на прохождение процессов роста и развития можно судить на основании результатов изучения трансгенных мышей, у которых отсутствовали или, наоборот, сверхэкспрессировались различные компоненты сигнальной системы ИФР, а также исследований популяций человека, таких, как пигмеи, и отдельных индивидуумов с редкими мутациями, затрагивающими гены IGF-IR и IGF-I . Эти результаты обсуждаются далее.

Результаты изучения трансгенных животных

ПРЕНАТАЛЬНЫЙ РОСТ

Роль ИФР для пренатального развития была установлена на основании данных фенотипического изучения трансгенных и мутантных мышей с измененной экспрессией генов IGF-I, IGF-II, IGF-IR и рецептора IGF-II/M6P (DeChiara et al., 1991; Baker et al., 1993; Liu et al., 1993; Powell-Braxton et al., 1993). Дефицит ИФР-1 или ИФР-И приводит к снижению на 40 % массы тела при рождении. Кроме того, у мышей с нокаутом IGF-II наблюдается также замедление роста плаценты. У мышей с двойным нокаутом обнаруживается аддитивное снижение эффективности ростовых процессов на 80 %. Нокаут ИФР-1 приводит к общей смертности плода в перинатальном периоде, в зависимости от генотипа животного в целом. У мышей с нокаутом IGF-IR наблюдается снижение скорости роста на 55 % — это меньше, чем в случае одновременного нокаута ИФР-1 и ИФР-И, и однозначная смерть после рождения, обусловленная недоразвитием мускулатуры диафрагмы. Дополнительная делеция гена IGF-I у животных с нокаутом IGF-IR не приводит к дальнейшему уменьшению массы тела при рождении, что свидетельствует о том, что действие ИФР-1 опосредовано исключительно через IGF-IR. В отличие от этого двойные мутанты по ИФР-П и IGF-IR характеризуются более низкой скоростью роста по сравнению с нокаутными животными с выключенным геном IGF-IR, что свидетельствует об участии в передаче сигнала ИФР-И в период эмбрионального развития другого рецептора. Анализ двойных мутантов IGF-IR/IR (Louvi et al., 1997) показал, что эти рецепторы отвечают за передачу различных эффектов ИФР-И. Как отмечалось выше, впоследствии было обнаружено, что альтернативный синтез 11-го экзона приводит к образованию изоформы IR, обладающей высоким сродством к ИФР-И. Непрямое подтверждение роли рецептора ИФР-Н/М6Р в пренатальном периоде (Lau et al., 1994; Wang et al., 1994; Ludwig ct al., 1997) было получено на основании изучения фенотипа мышей с нокаутом рецептора ИФР-Н/М6Р, у которых наблюдалось увеличение скорости роста нлода и плаценты на 25—40 %. Было высказано предположение о том, что подобный фенотип может возникать из-за избытка ИФР-П в сыворотке крови и тканях нокаутных животных, обусловленного отсутствием функции клиренса, выполняемой рецептором ИФР-П/М6Р.

ПОСТНАТАЛЬНЫЙ РОСТ

Мыши с дефицитом ИФР-1, пережившие перинатальный период, характеризуются резким замедлением ностнаталыюго роста, тогда как мыши с дефицитом ИФР-П, несмотря на меньшие по сравнению с нормой размеры при рождении, в постнаталыюм периоде отличаются нормальной скоростью роста. Эти результаты подтверждают предположение о том, что ИФР-1 является главным медиатором роста в постнатальный период. Отсутствие фенотипических проявлений дефицита ИФР-И в постнаталыюм периоде неудивительно, учитывая прекращение экспрессии гена IGF-II у нормальных животных практически во всех тканях.

Глобальная сверхэкспрессия ИФР-1 у трансгенных мышей приводит к общей гиперплазии и органомегалии, в результате которых взрослые мыши с такой мутацией вырастают на 30 % больше нормальных животных (Mathews et al., 1988). Однако пост-натальная сверхэкспрессия ИФР-Н пе приводит к ускорению роста соматических тканей (Rogler et al., 1994; Wolf et al., 1995). В этом случае отсутствие фенотипических проявлений сверхэкспрессии ИФР-И у трансгенных животных может отражать прекращение экспрессии ИФР-Н у нормальных животных в постнаталыюм периоде.

Эффекты системы инсулиноподобных факторов роста у человека

Влияние ИФР на рост и развитие организма человека было установлено на основании ряда экспериментальных данных, включая результаты исследования африканских пигмеев, пациента с произошедшей в результате мутации дслецией гена IGF-I и группы пациентов с гемизиготпостью гена IGF-IR, вызванной утратой дистального участка плеча хромосомы 15.

ПИГМЕИ ЭФЕ

Первичные исследования, проведенные среди пигмеев Мбути и Бабинга, показали, что небольшой рост представителей этих племен обусловлен отсутствием резкого ускорения роста в период полового созревания (Mann, 1987). Последующие продолжительные исследования пигмеев Эфе показали значительное отставание роста сразу после рождения, которое увеличивалось на протяжении первых 5 лет жизни (Bailey, 1990, 1991). Позднее было показано, что иммортализованные клеточные линии Т- и В-клеток, полученные от пигмеев Эфе, обладают устойчивостью к ИФР-1 (Geffner et al., 1993, 1995; Cortez et al., 1996). Молекулярной основой такой устойчивости, а, возможно, и фенотипических особенностей (низкого роста) пигмеев Эфе, может быть дефект в механизме экспрессии гена IGF-IR (Hattori et al., 1996). Таким образом, ослабление воздействия ИФР, обусловленное снижением уровня IGF-IR, приводит к пре- и постнаталыюму отставанию в росте человека.

МУТАЦИИ, ЗАТРАГИВАЮЩИЕ ГЕНЫ IGF-I И IGF-IR

Описан один случай гомозиготности по частичной делеции гена ИФР-1 для человека (Woods et al., 1996). У больного с этим нарушением в организме не происходило образования активного ИФР-1, отмечалось значительное пре- и постнатальное отставание в росте. Кроме того, у него была обнаружена глухота, умственная отсталость и микроцефалия, т. е. признаки, которые не обнаруживаются у пациентов с дефицитом или нарушением чувствительности к соматотропному гормону. Родители этого больного были гетерозиготны по мутации гена IGF-I, имели крайне низкий уровень ИФР-1 в крови и небольшой рост. Эти результаты представляют собой дополнительное свидетельство в пользу роли ИФР-1 в пре- и постнатальном росте и развитии.

Описано несколько пациентов с гемизиготностью по гену IGF-IR, причиной которой стала делеция дистального плеча хромосомы 15 (Roback et al., 1991; Siebler et al., 1995) или синдром кольцевой хромосомы 15 (Taraura et al., 1993; Peoples et al., 1995). У всех этих пациентов наблюдалось замедление внутриутробного роста и очень медленный рост в постнатальный период, а также другие отклонения в развитии. Хотя фенотипическое отставание в росте, характерное для этих больных, и согласуется с повышенным уровнем IGF-IR, существование сообщений об отсутствии прямых доказательств утраты чувствительности к ИФР у клеток, полученных от этих больных, превращает эти данные в свидетельство, но не доказательство роли функции IGF-IR в процессах роста и развития человеческого организма в пре- и постнатальный период.

Возможное влияние физических упражнений на передачу сигналов и воздействие инсулиноподобных факторов роста

Возможные последствия занятий физическими упражнениями па функционирование сигнальной системы ИФР и ИФР-регулируемую физиологию могут проявляться на разных уровнях, включая изменения локальной и общей концентрации ИФР и IGFBP (а также степени протеолиза последних) либо менее заметные воздействия на экспрессию рецепторов ИФР и внутриклеточные процессы. Взаимосвязь между занятиями физическими упражнениями и ИФР, а также их связывающими белками будет рассмотрена в последующих главах, поэтому здесь мы остановимся только па эффектах физической нагрузки на передачу сигналов в системе ИФР. В настоящий момент не имеется никаких данных о влиянии физических упражнений на экспрессию или активность IGF-IR, опосредующего передачу основной массы сигналов от ИФР.

Альтернативная возможность заключается в том, что изменения в экспрессии или активности IR могут модулировать передачу сигналов ИФР. Это может быть и прямое воздействие, если эти изменения затрагивают изоформу рецептора IR-А, поскольку, как говорилось выше, она является функциональным рецептором ИФР-11. Кроме того, изменения экспрессии или активности любой изоформы IR может оказывать опосредованное влияние на передачу сигнала ИФР-1 или ИФР-И через IGF-IR за счет формирования гибридных рецепторов. В то время как существующие данные подтверждают влияние физических упражнений па общее действие инсулина па организм и метаболизм глюкозы в частности (см. обзор Wojtashewski et al., 2002; Zietrach, 2002), степень воздействия двигательной активности на количество или активность IR, особенно у человека, остается неизвестной. Существует одна публикация, где сообщается о влиянии физических упражнений па аутофосфорилированис IR (Youngren et al., 2001), однако в большинстве исследований рассматриваются эффекты на более отдаленные компоненты сигнальных систем, такие, как IRS-1 и IRS-2 (Chibalin et al., 2000; Nagasaki ct al., 2000) и Р13-киназиый путь (Kim ct al., 1998). Вместе с тем эти более отдаленные последствия могут быть неспсцифичными, поскольку они затрагивают сигнальные факторы; которые использует множество других гормонов и ростовых факторов.

Заключение

Несмотря на десятилетия интенсивных исследований, основные аспекты функционирования сигнальной системы ИФР по-прежнему остаются плохо понятными. Главным среди них является роль ИФР-П в физиологии человека. Кроме того, абсолютно не изучено совместное действие ИФР-1 и ИФР-И на клеточном уровне, несмотря на то что большинство тканей в организме человека обычно подвергается комбинации эндокринного, паракринного и часто аутокрипного действия обоих факторов роста. В контексте данной книги комплексность системы ИФР предоставляет широкий спектр мишеней, через которые могут быть опосредованы эффекты воздействия физических упражнений па физиологические и патофизиологические процессы, в регуляции которых принимает участие ИФР.

Эндокриная система, спорт и двигательная активность.
Перевод с англ./под ред. У.Дж. Кремера и А.Д. Рогола. — Э64
Издательство: Олимп. литература, 2008 год.