Содержание
Медикаментозное лечение психозов и мании
К антипсихотическим средствам, или нейролептикам, относятся трициклические соединения (фенотиазины, тиоксантены, дибензазепины), замещенные бензамиды, бутирофеноны и некоторые другие препараты. Почти все нейролептики блокируют D2-рецепторы, подавляя дофаминергическую передачу в переднем мозге. Кроме того, некоторые из них взаимодействуют с Dr, D4, 5-НТ2А и 5-НТ2с-рецепторами, а также с а-адренорецепторами. Нейролептики — сравнительно липофильные препараты. Они метаболизируются преимущественно микросомальными ферментами печени; некоторые из них обладают достаточно сложной кинетикой элиминации.
Нейролептики используются для симптоматического лечения как эндогенных, так и соматогенных психозов; при этом они удобны для клинического применения и достаточно безопасны. Они различаются по силе антипсихотического действия и характеру побочных эффектов. Так, большинство нейролептиков с сильным антипсихотическим действием часто вызывают экстрапирамидные побочные эффекты, в то время как относительно слабые нейролептики оказывают выраженное седативное действие и значительно влияют на вегетативные функции, в частности, вызывая артериальную гипотонию. Неврологические побочные эффекты типичных нейролептиков включают острую дистонию, акатизию, нейролептический паркинсонизм и поздние нейролептические гиперкинезы. Некоторые нейролептики, включая клозапин, оланзапин, кветиапин ирисперидон, в низких дозах почти не вызывают экстрапирамидных побочных эффектов и потому называются атипичными.
Обычно при острых психозах нейролептики назначаются в суточной дозе, соответствующей 10—20мг фторфеназина или галоперидола (что позволяет достичь сывороточной концентрации примерно 5—20 нг/мл или З00-600мг хлорпромазина. Более высокие дозы, как правило, не дают дополнительного лечебного эффекта, в то время как вероятность серьезных побочных эффектов возрастает. Длительное поддерживающее лечение обычно проводится более низкими дозами нейролептиков. Толерантность к антипсихотическому действию этих препаратов почти не развивается.
Лечение маниакально-депрессивного психоза и других маниакальных состояний в течение нескольких десятилетий основывалось на назначении карбоната или цитрата лития. Терапевтический диапазон лития узок, что делает необходимым постоянное слежение за его сывороточной концентрацией. Для снятия маниакального возбуждения особенно сопровождающегося психотическими симптомами, нередко используются нейролептики, а также мощные транквилизаторы бензодиазепины. В качестве альтернативы лечению литием или дополнения к нему иногда используются экспериментальные подходы — назначение противосудорожных средств, таких, как карбамазепин или вальпроат натрия.
Средства, применяемые при психозах
Для симптоматического лечения психозов используются несколько классов нейролептиков. Наиболее часто нейролептики применяются при шизофрении, в маниакальной фазе маниакально-депрессивного психоза, при других эндогенных психозах и прочих состояниях, сопровождающихся выраженным возбуждением и нарушениями мышления. Иногда их назначают при тяжелой психотической депрессии (в качестве альтернативы электросудорожной терапии), а также при соматогенных психозах.
Нейролептики включают фенотиазины, структурно сходные с ними тиоксантены и дибензазепины; бутирофеноны (фенилбутилпиперидины) и дифенилбутилпиперидины; производные индола; соединения прочих групп. Поскольку, несмотря на различия в химической структуре, фармакологические свойства всех этих препаратов во многом сходны, в дальнейшем они рассматриваются как единая группа. Особое внимание уделено хлорпромазину, как первому представителю группы фенотиазинов и тиоксантенов, а также галоперидолу — первому бутирофенону.
После внедрения в 1950-х гг. нейролептиков в клиническую практику был накоплен огромный опыт применения этих препаратов. Они произвели настоящую революцию в психиатрии и медицине в целом, и значение их невозможно переоценить. В то же время следует отметить, что нейролептики первого поколения («типичные нейролептики») почти всегда вызывают экстрапирамидные побочные эффекты. Новые, так называемые атипичные нейролептики реже вызывают экстрапирамидные нарушения, однако также не лишены побочных эффектов. Например, некоторые из них вызывают артериальную гипотонию, эпилептические припадки, прибавку в весе, гипергликемию и гиперпролактинемию.
Нейролептики
При лечении психических расстройств в мире используются несколько десятков нейролептиков. Кроме того, ряд препаратов, структурно родственных нейролептикам, применяются преимущественно для лечения других состояний, например в качестве Н1блокаторов и противорвотных средств. Следует отметить, что в последнее время в некоторых странах, особенно в США, термин нейролептики стал использоваться только в отношении тех препаратов, которые оказывают выраженное блокирующее действие на D2-рецепторы и, соответственно, часто вызывают экстрапирамидные побочные эффекты. Препараты, редко вызывающие эти эффекты, в США называют атипичными антипсихотическими средствами (атипичными нейролептиками). К ним относятся клозапин, оланзапин и кветиапин; аналогичными свойствами обладает рисперидон в низких дозах (Blin, 1999; Markowitz etal., 1999).
Историческая справка
История создания нейролептиков подробно описывается в ряде монографий (Swazey, 1974; Caldwell, 1978). В начале 1950-х гг. было обнаружено, что экстракт раувольфии обладает некоторым антипсихотическим действием. Затем аналогичные свойства были выявлены у очищенного активного алкалоида раувольфии резерпина, впоследствии искусственно синтезированного Вудвордом. Хотя резерпин и сходные соединения, истощающие запасы моноаминов в нейронах, в высоких дозах могут оказывать антипсихотическое действие, назначение таких доз часто приводит к развитию тяжелых побочных эффектов, включая артериальную гипотонию, понос, сонливость, общую слабость и депрессию. Поэтому резерпин нашел применение в основном лишь в качестве гипотензивного средства.
Производные фенотиазина были синтезированы в конце XIX века в Европе при разработке анилиновых красителей, таких, как метиленовый синий. В конце 1930-х гг. было обнаружено, что одно из этих производных, прометазин, обладает антигистаминным и седативным эффектами. Однако попытка использовать прометазин и другие Н1блокаторы для снятия возбуждения у психически больных, предпринятая в 1940-х гг., не увенчалась успехом.
Одновременно с этим было обнаружено, что прометазин усиливает снотворное действие барбитуратов у грызунов. В результате он начал использоваться в анестезиологии как средство, потенцирующее общую анестезию и смягчающее вегетативные реакции (Laborit et al., 1952). Это стимулировало поиск других производных фенотиазина с аналогичными свойствами, и в результате в 1949—1950 гг. Шарпантье синтезировал хлорпромазин. Вскоре Лабори и сотр. описали способность этого вещества потенцировать действие средств для общей анестезии и вызывать «искусственную гибернацию» (искусственный сон с гипотермией). Не приводя к потере сознания, хлорпромазин вызывал психомоторную заторможенность и сонливость. Несколько позднее такое действие получило название атарактического, или нейролептического.
Первую попытку лечения психически больных хлорпромазином предприняли в Париже в 1951—1952 гг. Парер и Сигвапьд (Swazey, 1974). В 1952 г. Делей и Деникер показали, что хлорпромазин не только подавляет возбуждение и тревогу, но и улучшает течение психозов. В 1954 г. Леманн и Ханрахен в Монреале, а затем Уинкелман в Филадельфии впервые на американском континенте использовали хлорпромазин для лечения психомоторного возбуждения, мании и шизофрении (Swazey, 1974). Клинические исследования вскоре подтвердили эффективность хлорпромазина при различных психозах.
Химические свойства
Структурно-функциональная зависимость (см. также Baldessarini, 1985; Neumeyer and Booth, 2001). Трициклическое ядро фенотиазинов состоит из двух боковых бензольных колец, соединенных посредством атомов серы и азота (табл. 20.1). Тиоксантены отличаются от фенотиазинов тем, что вместо атома азота в положении 10 содержат атом углерода, соединенный двойной связью с боковой цепью.
Введение в положение 2 акцепторных групп повышает эффективность фенотиазинов и других трициклических нейролептиков (например, хлорпромазина по сравнению с промазином). Характер заместителей в положении 10 также влияет на фармакологические свойства препарата. Как видно из табл. 20.1, в зависимости от этих заместителей фенотиазины могут быть разделены на три подгруппы. Фенотиазины с алифатической боковой цепью включают хлорпромазин и трифторпромазин. Эти препараты обладают относительно слабой активностью (но не клинической эффективностью). К препаратам, имеющим в положении 10 пиперидиновое кольцо, относятся тиоридазин и мезоридазин. Они несколько реже вызывают экстрапирамидные побочные эффекты, возможно, благодаря выраженному центральному М-холиноблокнруюшему действию. Фенотиазины с пиперазиновым ядром в боковой цепи, такие, как фторфеназин и трифторперазин — высокоактивные соединения Большинство этих препаратов, обладающих относительно слабым М-холиноблокирующим действием, часто вызывают экстрапирамидальные побочные эффекты. Вместе с тем у них менее выражены седативный эффект и влияние на вегетативную нервную систему, в связи с чем сонливость и артериальная гипотония обычно развиваются лишь при приеме очень высоких доз. Для некоторых пиперазиновых фенотиазинов существуют препараты длительного действия, полученные путем этерификации свободной гидроксильной группы остатком длинноцепочечной жирной кислоты. Эти препараты характеризуются высокой липофильностью, замедленным всасыванием и гидролизом. В США получили распространение деканоаты фторфеназина и галоперидола, а также энантат фторфеназина. В других странах используются еще несколько нейролептиков длительного действия.
Тиоксантены также могут иметь алифатическую или пиперазиновую боковую цепь. Пример алифатического тиоксантена — хлорпротиксен, по химической структуре очень близкий хлорпромазину. К пиперазиновым тиоксантенам относятся клопентиксол, флупентиксол, пифлутиксол и тиотиксен. Все они -мощные, высокоэффективные нейролептики, хотя в США из этих препаратов используется только тиотиксен. Поскольку у тиоксантенов атом углерода в положении 10 центрального кольца соединяется двойной связью с боковой цепью, у них имеются цис- и транс-изомеры; цис-изомеры более активны.
Все фенотиазины и тиоксантены, обладающие антипсихотическими свойствами, характеризуются наличием последовательности из трех атомов углерода между атомом углерода в положении 10 центрального кольца и первым атомом азота боковой цепи; кроме того, все они — третичные амины. У фенотиазинов же, использующихся в качестве Н 1-блокаторов (например, прометазина), а также у фенотиазинов с выраженными М-холиноблокирующими свойствами (например, профенамина, диэтазина) эта последовательность составляет лишь два атома углерода. N-деалкилирование боковой цепи, происходящее в процессе метаболизма, а также увеличение размера заместителей у атома азота снижают антипсихотическую активность.
К трицикпическим нейролептикам относятся также дибензазепины — препараты, содержащие семичленное центральное кольцо. Из них в США применяются локсапин (производное дибензоксазепина) и, клозапин (производное дибензодиазепина) (табл. 20.1). Локсапин и его аналоги (клотиапин, метиапин, зотепин и другие) — типичные нейролептики, мощные блокаторы дофаминовых рецепторов. В положении 2, в непосредственной близости от атомов азота боковой цепи, они имеют группу-акцептор электронов.
У препаратов, структурно родственных клозапину, при трициклическом ядре может вовсе не быть заместителей (например, у кветиапина — производного дибензотиазепина) либо может иметься метильная группа (у оланзапина — производного тиенобензодиазепина) или отрицательно заряженная группа в положении 8, удаленная от атомов азота боковой цепи (например, у клозапина и флуперлапина) (табл. 20.1). Помимо дофаминовых рецепторов эти препараты в большей или меньшей степени обладают сродством и к другим рецепторам (а1- и а2-адренорецепторам, М-холинорецепторам, 5-НТ2а- и 5-НТ2с-рецепторам, Н1рецепторам). Многие из них — эффективные нейролептики. В частности, клозапин нередко помогает хроническим больным, нечувствительным к обычным нейролептикам. Подробнее о фармакологических свойствах клозапина см. Baldessarini and Frankenburg (1991), WagstafF and Bryson (1995), Worrell et al. (2000).
Создание клозапина послужило мощным стимулом к разработке новых, более безопасных препаратов с низким риском эк-страпирамидных побочных эффектов. В результате был синтезирован ряд атипичных нейролептиков, фармакологически несколько сходных с клозапином. К ним относятся упоминавшиеся выше оланзапин и кветиапин, а также смешанный блокатор дофаминовых и серотониновых рецепторов рисперидон (производное бензизоксазола; табл. 20.1) (Owens and Risch, 1998; Wad-dington and Casey, 2000).
Типичный нейролептик из группы бутирофенонов (фенилбутилпиперидинов) — галоперидол (Janssen, 1974). К экспериментальным фенилбутилпиперидинам, содержащим гетероциклические заместители, относятся спипероны. Родственный галоперидолу дроперидол — нейролептик с очень коротким Т1/2 и выраженным седативным действием; он используется почти исключительно в анестезиологической практике (гл. 14) и лишь изредка — при неотложных состояниях в психиатрии. Другая группа родственных бутирофенонам соединений — дифенилбутилпиперидины, включающие флуспирилен, пенфлуридол и пимоэид (табл. 20.1; Neumeyer and Booth, 2001). Все они — мощные нейролептики длительного действия. В США разрешен к применению только пимозид для лечения синдрома Жиль де ла Туретта (множественных, в том числе голосовых, тиков), хотя он также обладает выраженным антипсихотическим действием.
Антипсихотическим действием обладают и некоторые другие гетероциклические соединения, однако они недостаточно изучены для того, чтобы делать какие-либо выводы относительно соотношения их структуры с активностью (Neumeyer and Booth, 2001). К ним относятся производные индола, в частности молиндон (табл. 20.1) и оксипертин. Другое экспериментальное соединение — мощный блокатор дофаминовых рецепторов бутакламол, он имеет пентациклическую структуру, включающую дибензазепиновое ядро. Структурно и фармакологически он более сходен с локсапином, чем с клозапином. Его активный (правовращающий) и неактивный изомеры использовались для изучения пространственной структуры участков связывания нейролептиков с дофаминовыми рецепторами.
Рисперидон (табл. 20.1) — мощный блокатор 5-НТ2-, D2- и Н|-рецепторов. Хотя клозапин и рисперидон действуют на одни и те же типы рецепторов, рисперидон гораздо активнее блокирует D2-рецепторы и, в противоположность клозапину, может вызывать экстрапирамидные симптомы и выраженную гиперпролактинемию. Тем не менее рисперидону свойственна «дозозависимая атипичность»; иначе говоря, он редко вызывает экстрапирамидные побочные эффекты при приеме в умеренных дозах (6 мг/cyr и менее).
Замещенные бензамиды — растущая группа нейролептиков; их молекулы обладают пространственной симметрией. Сюда относятся противорвотные средства метоклопрамид и цизаприд, блокирующие D2- и 5-НТ3-рецепторы. Некоторые бензамиды, подобно бутирофенонам и их аналогам, относительно избирательно блокируют D2-рецепторы и обладают антипсихотическим действием. Экспериментальные препараты данной группы включают эпидеприд, этиклоприд, немонаприд, раклоприд, ремоксиприд и сультоприд; кроме того, сульпирид нашел клиническое применение в ряде стран, преимущественно в качестве транквилизатора.
Фармакологические свойства
Нейролептики объединяются общностью многих фармаколо
ических свойств и показаний (Baldessarini, 1985; Marder, 1998; Owens and Risch, 1998). Хлорпромазин и галоперидол нередко рассматриваются как «эталонные» нейролептики, с которыми сравниваются новые препараты. Многие нейролептики с относительно небольшой активностью, в частности хлорпромазин, обладают мощным седативным эффектом. Он особенно ярко проявляется в начале лечения; затем к нему обычно формируется толерантность. У больных с очень сильным возбуждением седативный эффект может быть менее заметен. Несмотря на седативное действие, нейролептики обычно не применяются для лечения тревожных расстройств. В первую очередь это связано с тем, что они обладают множеством побочных эффектов на ЦНС и вегетативную нервную систему; из-за этих эффектов они иногда могут парадоксально провоцировать тревогу и двигательное беспокойство (акатизию), а при длительном применении — поздние нейролептические гиперкинезы.
Термин нейролептики был предложен для того, чтобы противопоставить влияния на поведение экспериментальных животных и человека хлорпромазина и резерпина, с одной стороны, и прочих средств с седативным действием — с другой. Действие нейролептиков включает подавление спонтанных движений и сложных форм поведения при сохранении спинальных рефлексов и безусловнорефлекторных реакций избегания на болевые раздражители. У человека нейролептики вызывают ощущение безразличия, безынициативность и притупление эмоций, в силу чего в прошлом, до открытия их уникального антипсихотического действия, эти препараты называли «транквилизаторами». В начале лечения нейролептиками у больных нередко отмечаются замедление реакции и сонливость. Несмотря на это, больные могут вполне адекватно реагировать на внешние раздражители, поддерживать разговор и ориентироваться в окружающей обстановке. При назначении обычных доз нейролептиков не наблюдается атаксии, нарушений координации движений и дизартрии. Как правило, вскоре после начала приема этих препаратов возбуждение угасает, ослабевают агрессивность и импульсивное поведение; замкнутые и апатичные больные иногда становятся более общительными. Затем постепенно (обычно на протяжении нескольких дней) исчезают собственно психотические симптомы: галлюцинации, бред, дезорганизация мышления и речи. В ходе лечения обычно развиваются характерные неврологические побочные эффекты (гипокинезия, легкое повышение мышечного тонуса, тремор, акатизия), напоминающие симптомы паркинсонизма.
Хотя в прошлом термин нейролепсия охватывал весь вышеописанный синдром, а понятие «нейролептик» до настоящего времени используется как синоним антипсихотического средства, в последние годы под нейролепсией все чаще понимают лишь неврологические побочные эффекты этих препаратов (например, паркинсонизм). Поскольку все используемые в США антипсихотические препараты, за исключением клозапина и, возможно, оланзапина и кветиапина, могут вызывать двигательные расстройства, по отношению к ним допустимо применять термин нейролептики. Вместе с тем в США термин антипсихотические средства все же считается предпочтительным как более емкий, особенно после внедрения атипичных препаратов — клозапина, оланзапина и кветиапина.
Простые формы поведения. Влияние различных нейролептиков на поведение экспериментальных животных и человека во многом сходно (Fielding and Lai, 1978). В умеренных дозах эти средства подавляют условнорефлекторную деятельность, но не влияют на спинальные рефлексы. Под действием нейролептиков у животных угнетается исследовательское поведение, а реакции на различные раздражители возникают реже, становятся более слабыми и замедленными. Вместе с тем способность различать раздражители сохраняется. Избирательно подавляются условнорефлекторные реакции избегания, в то время как безусловные реакции избегания остаются интактными. Подавляется самораздражение (при этой методике в так называемые центры удовольствия — богатые моноаминами области медиального пучка переднего мозга-вживляются электроды, и животному предоставляется возможность стимулировать эти центры, самостоятельно нажимая на рычаг), хотя сама по себе способность нажимать на рычаг сохраняется. Нейролептики блокируют активирующее действие внешних раздражителей и психоактивных веществ (прежде всего психостимуляторов и дофаминергических средств). Пищевое поведение также подавляется. После введения большинства нейролептиков апоморфин и другие дофаминергические средства перестают вызывать рвоту, двигательное возбуждение и агрессивность. В высоких дозах большинство нейролептиков вызывают каталепсию — состояние полной обездвиженности, при котором животному можно придавать различные вычурные позы, сохраняющиеся длительное время. Тонус мышц повышается; обычно наблюдается птоз. Животные становятся безразличными к большинству раздражителей, хотя реакция на болезненные и вредные воздействия сохраняется. В то же время при достаточной стимуляции и мотивации животные способны воспроизвести большинство условнорефлекторных реакций, образованных до введения нейролептиков. Даже очень высокие дозы большинства нейролептиков не вызывают кому, а смерть наступает лишь после введения огромной дозы препаратов.
Движения. Почти все нейролептики снижают спонтанную двигательную активность у человека и животных. Несмотря на это, у человека они нередко вызывают акатизию — крайне неприятное состояние, характеризующееся беспокойством и непреодолимым желанием двигаться. Акатизия не имеет прямых аналогов в поведении животных. Наблюдающаяся у животных каталепсия напоминает кататонию, развивающуюся при ряде психозов, неврологических заболеваний и нарушений обмена веществ. Однако у психически больных под действием нейролептиков кататония не только не развивается, но и нередко исчезает одновременно с другими психотическими симптомами. Вместе с тем могут наблюдаться мышечная скованность и гипокинезия, внешне напоминающие кататонию. Эти явления особенно часты при приеме высоких доз мощных нейролептиков; они проходят после отмены нейролептика или назначения антипаркинсонических средств (Fielding and Lai, 1978; Janssen andVanBever, 1978). Теории возникновения экстрапирамидных побочных эффектов, их симптоматика, профилактика и лечение разбираются ниже.
Сон. Влияние нейролептиков на сон изменчиво, однако, как правило, под их влиянием сон у больных с психозами и манией нормализуется. Существует параллелизм между выраженностью седативного (но не антипсихотического) эффекта нейролептиков и их способностью продлевать и усиливать действие наркотических анальгетиков и снотворных. Соответственно, мощные нейролептики, обладающие слабым седативным эффектом, не потенцируют снотворное действие других препаратов.
Условные рефлексы. Хлорпромазин и другие нейролептики угнетают образование условнорефлекторных реакций избегания. Так, под их действием животные перестают реагировать на условный сигнал, предупреждающий о начале болевого раздражения электрическим током. При введении небольшой дозы животные, игнорируя предупреждающий сигнал, все же перемещаются в безопасное место экспериментальной камеры после включения тока. Эта безусловная реакция нарушается только под влиянием высоких доз нейролептиков, вызывающих атаксию или сон. Напротив, снотворные, транквилизаторы и средства для общей анестезии подавляют условнорефлекторные и безусловнорефлекторные реакции избегания примерно в равной степени. Несмотря на то что нейролептики вызывают заторможенность, они могут угнетать и пассивные реакции избегания, требующие неподвижности.
Поскольку у многих нейролептиков способность подавлять условнорефлекторные реакции избегания хорошо соотносится с клинической эффективностью, вышеописанные эксперименты имеют большое значение для испытания новых препаратов. Однако, несмотря на практическую значимость подобных тестов и возможность количественной оценки их результатов, они не привнесли почти ничего нового в понимание сущности антипсихотического действия. Так, влияние нейролептиков на условнорефлекторные реакции избегания ослабевает при длительном приеме этих препаратов, а также при назначении М-холиноблокаторов, между тем антипсихотическое действие при этом сохраняется. Более того, тесная взаимосвязь между способностью типичных нейролептиков подавлять условнорефлекторные реакции избегания и блокировать поведенческие эффекты дофаминергических средств (таких, как апоморфин или амфетамины) заставила предположить, что вышеописанные тесты применимы лишь по отношению к типичным нейролептикам (мощным блокаторам дофаминовых рецепторов, вызывающим экстрапирамидные и прочие неврологические побочные эффекты). Оказалось, что и атипичные нейролептики (такие, как клозапин и оланзапин) способны не только подавлять условнорефлекторные реакции избегания, но и блокировать действие дофаминергических средств (Fielding and Lai, 1978; Janssen and Van Bever, 1978; Amt and Skarsfeldt, 1998).
Высшие психические функции. Нейролептики нарушают внимание и скорость двигательных реакций, что выявляется с помощью таких тестов, как слежение за вращающимся объектом и тест постукивания (количество ударов пальцем за 30 с). Эти препараты лишь в небольшой степени нарушают выполнение символьно-цифрового теста Векслера, в большей степени оценивающего интеллектуальные функции. Более того, большинство нейролептиков способны улучшать когнитивные функции у больных с психозами. Барбитураты, напротив, в большей степени нарушают выполнение символьно-цифрового теста Векслера, чем тестов на внимание.
Различные отделы ЦНС. Действие нейролептиков проявляется на всех уровнях нервной системы. Хотя наши знания о природе антипсихотического действия и ряда неврологических побочных эффектов этих препаратов остаются неполными, теории, основывающиеся на их способности блокировать дофаминовые рецепторы в базальных ядрах и лимбической системе, подкреплены большим количеством данных.
Кора головного мозга. Поскольку психоз всегда включает нарушение высших психических функций, в том числе и мышления, влияние нейролептиков на кору головного мозга представляет большой интерес. Нейролептики взаимодействуют с окончаниями дофаминергических нейронов в префронтальных и глубоких височных (связанных с лимбической системой) областях коры. В данных областях нейролептики почти не вызывают адаптивных изменений метаболизма дофамина, которые могли бы свидетельствовать о развитии толерантности (Bunney et al., 1987).
Порог судорожной готовности. Многие нейролептики снижают порог судорожной готовности и вызывают изменения ЭЭГ, характерные для эпилепсии. Этот эффект особенно свойственен клозапину и алифатическим фенотиазинам (например, хлорпромазину) и гораздо менее характерен для высокоактивных нейролептиков из группы пиперазиновых фенотиазинов и тиоксантенов (особенно фторфеназина и тиотиксена), а также для рисперидона (Itil, 1978; Baldessarini and Frankenbuig, 1991). Влияние бутирофенонов на порог судорожной готовности изменчиво и непредсказуемо, в то время как молиндон почти не оказывает эпнлептогенного действия. Клозапин и оланзапин вызывают изменения ЭЭГ чаще, чем большинство высокоактивных нейролептиков, включая рисперидон (Centorrino et al., 2001). У лиц, не страдающих эпилепсией, риск припадков прямо зависит от дозы клозапина (Baldessarini and Frankenburg, 1991). Нелеченная эпилепсия, алкогольный абстинентный синдром, отмена барбитуратов и транквилизаторов — противопоказания к назначению фенотиазинов и тиоксантенов с низкой активностью, а также клозапина. В крайнем случае эти препараты следует назначать с предельной осторожностью. В то же время у больных эпилепсией, получающих противосудорожные средства, можно использовать большинство нейролептиков. В таких случаях особенно показаны пиперазины и новые препараты — кветиапин и рисперидон. При этом дозы нейролептика не должны быть слишком высокими, а повышать их следует постепенно.
Базальные ядра. Как отмечалось выше, большинство нейролептиков вызывают выраженные экстрапирамидные побочные эффекты. В связи с этим их действие на базальные ядра — хвостатое ядро, скорлупу, бледный шар и другие, играющие важнейшую роль в управлении движениями и позой, — всегда вызывало большой интерес. Известно, что главную роль в патогенезе болезни Паркинсона играет дефицит дофамина в системе базальных ядер.
То, что нейролептики блокируют дофаминовые рецепторы и вызывают неврологические побочные эффекты, удивительно похожие на проявления болезни Паркинсона, привело к предположению, согласно которому в основе развития этих побочных эффектов лежит подавление дофаминергической передачи (Carlsson, 1990).
Гипотеза, в соответствии с которой подавление дофаминергической передачи в переднем мозге млекопитающих ответственно за развитие неврологического, а возможно, и антипсихотического действия нейролептиков, основывается на том, что нейролептики закономерно повышают концентрацию метаболитов дофамина, в то время как их влияние на метаболизм других медиаторов изменчиво. Важность влияния нейролептиков на обмен дофамина подчеркивается и гистохимическими исследованиями, в которых была выявлена высокая концентрация дофаминергических нервных волокон в путях, соединяющих средний мозг и базальные ядра (прежде всего в нигростриарном пути), а также в гипоталамусе (гл. 12). Другие дофаминергические нейроны идут из ядер покрышки среднего мозга в лимбические структуры, а также в области височной и префронтальной коры, связанные с лимбической системой. Из этих наблюдений выросла несколько упрощенная, но тем не менее заманчивая гипотеза: экстрапирамидные побочные эффекты нейролептиков связаны с блокадой дофаминергической передачи в базальных ядрах, а их антипсихотический эффект — с аналогичным действием в лимбической, мезокортикальной и гипоталамической системах.
Блокада дофаминовых рецепторов — важный компонент действия нейролептиков (Carlsson, 1990). Вскоре после введения нейролептики (в противоположность химически сходным, но не оказывающим антипсихотического действия веществам) повышают образование метаболитов дофамина, скорость превращения тирозина в ДОФА и его метаболиты, а также электрическую активность дофаминергических нейронов в среднем мозге. Эти явления, по-видимому, отражают адаптивный ответ нервной системы на подавление дофаминергической передачи в переднем мозге.
Имеются и другие наблюдения, свидетельствующие в пользу дофаминовой гипотезы. Так, небольшие дозы типичных нейролептиков блокируют поведенческие и нейроэндокринные эффекты дофаминергических препаратов при внутримозговом введении или системном назначении последних. Например, апоморфин, под действием которого крысы начинают стереотипно грызть различные предметы, теряет свое действие на фоне введения нейролептиков. Многие типичные нейролептики (за исключением бутирофенонов, их аналогов и замещенных бензамидов) блокируют действие дофаминергических средств на аденилатциклазу, сопряженную с D1 -рецепторами, в переднем мозге (рис. 20.1). Однако атипичные нейролептики, такие, как клозапин и кветиапин, препятствуют действию дофаминергических препаратов лишь в незначительной степени (Campbell et al., 1991). Ранние эффекты типичных нейролептиков включают блокаду D2-рецепторов и стимуляцию электрической и метаболической активности дофаминергических нейронов, но затем эти реакции сменяются снижением активности, особенно в базальных ядрах (Bunney et al., 1987). Динамика этих адаптивных процессов коррелирует с постепенным развитием гипокинезии на фоне лечения нейролептиками (Tarsy et al., 2001).
<
Видео по теме
.
Редактор: профессор А.Г. Гилман Изд.: Практика, 2006 год.
