Почки

ФИЗИОЛОГИЯ ПОЧЕК

Главные функции почек:

• выделение азотсодержащих веществ типа мочевины и креатинина( см. Почки как орган выделения);

• регуляция объема внеклеточной жидкости;

• регуляция концентрации различных ионов;

• регуляция pH в организме.

Система выделения включает почки, мочевыводящие пути и мочевой пузырь, где моча накапливается перед выделением через уретру.

Почка имеет две области: корковую и мозговую

На продольном разрезе почки визуально различимы две области: темная внешняя кора и более бледная внутренняя часть — мозговое вещество, которое далее делится на 7-10 конических пирамид (рис. 12.1).

Функциональная единица каждой почки — нефрон. Каждая почка содержит ~ 1 млн нефронов. Нефрон — закрытая с одного конца трубка, образующая капсулу Боумена, окружающую капиллярный узел (клубочек). Клубочковые капилляры получают кровь из приносящей артериолы — резистивного кровеносного сосуда. Кровь покидает клубочек не через вену (емкостный сосуд), а через второй резистивный сосуд — выносящую артериолу. Такое устройство приносящих и выносящих сосудов почки формирует гидростатическое давление, осуществляющее ультрафильтрацию (см. далее). Другие части нефрона — проксимальный каналец, петля Генле, дистальный каналец и собирательная трубочка (см. рис. 12.6). Множество дистальных канальцев соединяются в собирательные трубочки, которые сливаются перед выходом в почечные чашечки, и, наконец, в почечную лоханку.

Существует два вида нефронов: корковые и юкстамедуллярные

• Корковые нефроны (85% всех нефронов) имеют клубочки во внешних 2/3 коры с короткими петлями Генле, которые уходят на короткое расстояние вглубь мозгового вещества или не достигают его. Выносящие артериолы корковых нефронов формируют сеть околоканальцевых капилляров, которые окружают все части нефрона.

• Юкстамедуллярные нефроны (15% всех нефронов) имеют клубочки во внутренней 1/3 коры с длинными петлями Генле, уходящими глубоко в мозговое вещество (см. рис. 12.6), и отвечают за образование гипертонической жидкости в пределах тканевого мозгового вещества. Выносящие артериолы юкстамедуллярных нефронов дают начало околоканальцевым капиллярам, а также формируют ряд сосудистых петель, которые спускаются в мозговое вещество и окружают петлю Генле.

‘Моча’ — модифицированный ультрафильтрат плазмы, продуцируемый тремя фильтрационными барьерами

Давление крови, обусловливающие ультрафильтрацию (т.е. фильтрацию молекул небольшого размера), — клубочковое гидростатическое капиллярное давление. Это давление зависит от отношения сопротивления в приносящей артериоле к сопротивлению в выносящей артериоле. В отличие от других сосудистых систем присутствие выносящей артериолы гарантирует, что гидростатическое давление в клубочковых капиллярах уменьшается по их длине постепенно.

Ультрафильтрация начинается от клубочковых капилляров в капсуле Боумена и проходит через три барьера:

• клетки эндотелия клубочковых капилляров, которые содержат многочисленные фенестрации (поры диаметром 60 нм) и действуют как фильтрующий барьер только для клеток крови (рис. 12.2);

• базальная мембрана находится сразу под клетками эндотелия, состоит из коллагена и других гликопротеинов. Это главный фильтрационный барьер, через который проходят только молекулы определенных размеров и заряда;

• подоциты — специализированные клетки капсулы Боумена с многочисленными отростками, покрывающими базальную мембрану. Промежутки между связанными друг с другом отростками смежных подоцитов образуют еще один барьер для отрицательно заряженных макромолекул (см. рис. 12.2).

Молекулы массой 70 кДа и более не могут подвергаться ультрафильтрации. Они остаются в клубочковых капиллярах приносящих сосудов. Напротив, молекулы менее 7 кДа (например, глюкоза, аминокислоты, ионы Na+ и К+) свободно фильтруются и поступают в ближайшую трубочку в концентрациях, сходных с концентрацией в крови.

Вещества массой 7-70 кДа фильтруются пропорционально их молекулярной массе. Заряд на молекуле также может влиять на фильтрацию, т.к. базальная мембрана и подоциты имеют отрицательные заряды, отталкивающие анионные макромолекулы. Это относится к несущему отрицательный заряд альбумину (69 кДа), который фильтруется в меньшей степени, чем можно было бы ожидать при его массе.

Изменения ультрафильтрата в канальцах

Ультрафильтрат поступает в почечные канальцы и там модифицируется серией реабсорбционных и секреторных процессов на протяжении всей длины нефрона (рис. 12.3). Эти процессы используют следующие транспортные механизмы:

• активный транспорт, расходующий энергию гидролиза АТФ (см. рис. 12.3);

• простую диффузию с использованием трансклеточных (через клетки) или параклеточных (через плотные связки между клетками) путей;

• транспорт по ионным каналам;

• котранспорт веществ через мембрану в одном направлении (симпорт);

• контртранспорт веществ в противоположных направлениях (антипорт).

Рис. 12.3 Транспортные механизмы в клетках почечных канальцев. Растворы перемещаются по клеткам с помощью активного транспорта (процесс, включающий гидролиз АТФ) (1); с помощью диффузии (2, В); по ионным каналам (4-7); с помощью контртранспорта (через мембрану в противоположном направлении) (8, 9) и котранспорта (через мембрану в том же направлении) (10, 11). АДФ — аденозиндифосфат; АТФ — аденозинтрифосфат.

Белки ионного канала формируют поры в мембранах, позволяя проходить ионам Na+ или К+. Транспортные белки также могут проходить через мембрану, увлекая за собой несколько ионов или молекул. После связывания молекула транспортера конформационно изменяется. Подобное движение ионов через мембрану требует конформационного изменения ионного канала, поэтому транспортные белки перемещают ионы по мембранам клеток примерно в 1000 раз медленней, чем по каналам.

Многие транспортные механизмы непосредственно не связаны с гидролизом АТФ, но зависят от электрохимических градиентов активного транспорта Na+ и К+ через базолатеральную мембрану. Градиент создается Nа+/К+-АТФазой, которая выкачивает из клетки три иона Na+ и закачивает два иона К+. Nа+/К+-АТФаза запускает реабсорбцию Na+ и котранспорт веществ типа глюкозы через апикальную мембрану. Детально транспортные механизмы в различных отделах нефрона описаны далее в связи с механизмами действия мочегонных лекарственных средств.

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПОЧЕК И ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ ЦЕЛИ

Читайте основную статью: Отеки

Регуляция водного обмена

Диурез — процесс увеличения объема мочи, которым управляют гомеостатические механизмы тела и на который можно повлиять с помощью лекарств. Мочегонные средства — лекарства, увеличивающие выделение почками Na+, Cl» и воды. Механизм действия многих диуретиков заключается в уменьшении реабсорбции Na+, следствием чего будет увеличенная потеря Сl и воды. Сульфаниламиды — мочегонные средства (рис. 12.5), обладающие не только мочегонным, но и антидиабетическим эффектами.

Все мочегонные средства, кроме осмотических, действуют непосредственно на клетки почечных канальцев на определенных участках нефрона (рис. 12.6). Для большинства этих лекарств механизм действия локализован на апикальной мембране клеток канальцев, действие препаратов проявляется после гломерулярной фильтрации мочегонного средства в проксимальный каналец. Исключение — антагонисты альдостерона, которые действуют на свои внутриклеточные мишени после диффузии через базолатеральную мембрану дистальных канальцев.

Читайте основную статью: Гомеостаз жидкостей организма

Ингибиторы карбоангидразы

Создание этих лекарственных средств стало результатом наблюдения, что сульфаниламиды вызывают умеренный диуретический эффект и метаболический ацидоз. Прототипом этой подгруппы мочегонных средств является ацетазоламид, первичная локализация механизма действия которого — проксимальный каналец. Имеется и вторичный участок локализации действия — в собирательной трубочке, где карбоангидраза участвует в выработке кислоты (см. рис. 12.10).

Карбоангидраза расположена в цитоплазме проксимальных клеток канальцев и в апикальной мембране клетки. Этот фермент участвует в реабсорбции натрия и бикарбоната, как показано на рис. 12.7. Ацетазоламид может максимально увеличить выделение Na+ на 5%, но обычно оно увеличивается на 1% или еще меньше. Ассоциированная потеря бикарбоната с мочой приводит к ее закислению и, как следствие, метаболическому ацидозу. Однако развитие метаболического ацидоза самоограничивается по мере того, как уменьшается количество бикарбоната. Кроме того, усиление диуреза с помощью ацетазоламида краткосрочно, т.к. уменьшение фильтрации бикарбоната понижает эффективность препарата в отношении подавления реабсорбции Na+. Как и другие мочегонные средства, которые вызывают увеличение транспорта Na+ в собирательные трубочки, ацетазоламид увеличивает выделение К+, что может привести к гипокалиемии (табл. 12.1-12.3).

Ацетазоламид может уменьшить отеки при застойной сердечной недостаточности, но с этой целью его применяют редко. Ацетазоламид главным образом используют не в связи с заболеваниями почек, а, например, при глаукоме, когда подавление карбоангидразы уменьшает образование внутриглазной жидкости.

Читайте основную статью: Ингибиторы карбоангидразы

Петлевые диуретики

Исследования аналогов сульфонамида привели к разработке подгруппы диуретиков, действующих на петлю Генле. К этим петлевым мочегонным средствам относят фуросемид (см. рис. 12.5), буметанид и торсемид. Этакриновая кислота, производное феноксиуксусной кислоты, оказывает диуретический эффект на петлю Генле, ингибируя котранспорт ионов Na+, К+ и Сl’ (стехиометрия 1:1:2) через апикальную мембрану толстой части восходящей петли Генле, связывая и подавляя образование специфического транспортного белка (буметанид-чувствительный котранспорт-1) (рис. 12.8). Петлевые диуретики — самые эффективные из всех мочегонных средств: способны увеличить выделение Na+ на 15-25%.

Толстая часть восходящей петли Генле непроницаема для воды, поэтому движение ионов Na+ и Сl- в тканевом веществе мозгового вещества (см. рис. 12.6) без сопутствующей воды увеличивает осмотическое давление в этой области. Высокое осмотическое давление в тканевом веществе вызывает реабсорбцию воды из собирательных трубочек, но только в присутствии антидиуретического гормона (типа вазопрессина) (см. далее). Петлевые диуретики ингибируют реабсорбцию воды из собирательных трубочек путем уменьшения ионной концентрации в тканевом веществе.

Рис. 12.6 Нефрон, собирательные трубочки и места действия диуретических средств. Основные функциональные единицы почек — это нефроны, фильтрующие кровь в клубочках. Полученный инфильтрат модифицируется серией реабсорбтивных и секреторных процессов по мере прохождения по нефрону перед тем, как попасть в собирательные трубочки и затем в почечную лоханку.

Реабсорбция Са2+ и Mg2+ также подавляется петлевыми диуретиками, т.к. абсорбция этих ионов вызывается мембран-положительным потенциалом, возникающим при транспорте К+ через апикальную мембрану по К+-селективным ионным каналам (см. рис. 12.8). Петлевые диуретики увеличивают поставку Na+ в собирательные трубочки, что усиливает выделение К+ и Н+, приводя к гипокалиемическому алкалозу.

Петлевые диуретики — водорастворимые слабые кислоты, в лечебных концентрациях высокосвязанные с альбумином плазмы крови (> 90%). Фуросемид в основном выделяется почками в результате транспорта в проксимальных канальцах (см. табл. 12.3). Буметанид и торсемид в значительной степени перерабатываются в печени, поэтому при почечной недостаточности накапливаются меньше, чем фуросемид, и, значит, риск побочного действия буметанида и торсемида меньше.

Кроме мочегонного действия, петлевые диуретики косвенно оказывают венорасширяющее действие из-за изменения выработки почками регуляторных веществ (вероятнее всего простагландина). Это приводит к снижению давления в полости левого желудочка сердца и помогает снизить отек легких.

Фуросемид (в дозе 20-80 мг внутрь) действует в течение часа; его эффект завершается в течение 6 час. Таким образом, фуросемид можно принимать 2 раза в день, не опасаясь, что диурез приведет к нарушению сна. Дозировка 1 раз в день оставляет 18-часовой промежуток, когда почки могут повторно поглощать Na+, восстанавливая задержку Na+, которая может быть достаточно сильной, чтобы свести на нет предшествующий диурез. Этого можно избежать, если вводить фуросемид путем непрерывной внутривенной инфузии.

Рис. 12.7 Реабсорбция гидрокарбоната натрия в проксимальных канальцах и места действия ингибитора карбоангидразы ацетазоламида. Контртранспорт Na+ и Н+ через апикальную мембрану транспортирует Na+ в клетку, а Н+ — в просвет канальца. Последний реагирует с бикарбонатом (НС03-), образуя угольную кислоту (Н2С03), которая разлагается, образовывая С02 и Н20. Эту реакцию катализирует карбоангидраза апикальной мембраны. Как С02, так и Н20 легко проходят в клетку, где благодаря действию цитоплазматической карбоангидразы образуется угольная кислота. Угольная кислота разлагается на ион НС03~, который транспортируется с Na+ через базолатеральную мембрану, и Н+. Последний движется через мембрану контртранспортом Na+/H+, начиная цикл снова. Ингибирование мембранных и цитоплазматических форм карбоангидразы ацетазоламидом подавляет реабсорбцию Na+ и НСО3-. АДФ — аденозиндифосфат; АТФ — аденозин-трифосфат.

Рис. 12.8 Транспортные механизмы в толстой части восходящей петли Генле. Петлевые диуретики блокируют котранспорт Na+/K+/2Ch (1), таким образом предотвращая абсорбцию и повышая канальцевое выведение Na+ и Ch. Эти средства также уменьшают разницу потенциалов на канальцевых клетках путем выведения К+ (2). В результате повышается выведение Са2+ и Мд2+ из-за подавления параклеточной диффузии (3). Знаки + и — указывают на разность потенциалов. АДФ — аденозиндифосфат; АТФ — аденозинтрифосфат.

Клинические показания для петлевых диуретиков:

• острый отек легких. Для гарантированного быстрого эффекта препарат вводят внутривенно.

При застойной сердечной недостаточности с отеком легких или без него фуросемид обычно применяют перорально, чтобы уменьшить симптомы сердечной недостаточности и увеличить длительность действия (см. главу 13);

• другие отечные состояния — нефротический синдром, асцит при циррозе печени и хронической почечной недостаточности (прием перорально);

• гипертензия у пациентов, которые резистентны к другим мочегонным или противогипертоническим препаратам, особенно у пациентов с почечной недостаточностью;

• острая почечная недостаточность. Применяют для увеличения образования мочи;

• гипонатриемия, которая может вызвать отек мозга, что приведет к неврологической дисфункции, выражающейся в летаргии, спутанности сознания и даже коме.

Петлевые диуретики снижают концентрацию раствора жидкости в тканевом веществе. Это обеспечивает дополнительное выведение воды относительно выделения Na+ и делает целесообразным применение петлевых диуретиков вместе с гипертоническим солевым раствором в лечении гипонатриемии.

Основные побочные эффекты петлевых диуретиков и примеры их взаимодействия с другими лекарствами перечислены в табл. 12.1, 12.2.

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики

К диуретикам подгруппы тиазидов относят бендрофлуметиазид, хлоротиазид, политиазид и гидрохлоротиазид. Тиазидоподобные мочегонные средства (индапамид, хлорталидон и метолазон) имеют сходный механизм действия, но другую химическую структуру. Все тиазидные и тиазидоподобные мочегонные средства имеют сходство с сульфонамидами (см. рис. 12.5).

Молекулярный механизм действия тиазидных диуретиков — ингибирование котранспорта Na+/Cl» (тиазидочувствительный котранспорт) в дистальных извитых канальцах почек (рис. 12.9). По сравнению с петлевыми диуретиками тиазиды имеют умеренную эффективность. Одна из причин — физиологическая: к тому моменту, когда фильтрат достигает дистальных извитых канальцев, 90% отфильтрованного Na+ реабсорбируются. Действие тиазидов приводит к выделению с мочой 50% Na+, идущего к удаленным нефронам, т.е. 5% Na+ фильтруются в мочу. В отличие от петлевых диуретиков, применяемых для лечения потенциально фатальной гипонатриемии, тиазиды могут усугубить ее, т.к. они увеличивают выделение Na+, не изменяя способность почек концентрировать мочу.

Различия между тиазидными и тиазидоподобными диуретиками

При приеме внутрь тиазидные и тиазидоподобные диуретики всасываются хорошо и выводятся почками путем выделения в проксимальные канальцы (см. табл. 12.3). Однако значительная часть бендрофлуметиазида, политиазида и индапамида выделяется также путем метаболизма. Хлорталидон имеет настолько длительное действие, что его можно применять через день для контроля отеков. Индапамид отличается от других лекарств этой подгруппы тем, что снижает артериальное давление в дозах менее высоких, чем необходимо для диуреза (эффект, приписываемый блокаде кальциевых каналов L-типа). Кроме того, индапамид меньше влияет на закисление мочи и на усвоение глюкозы, чем другие препараты из этой подгруппы (см. табл. 12.1).

В отличие от петлевых диуретиков тиазиды уменьшают выделение Са2+. Точный механизм, лежащий в основе этого эффекта, неясен. В дистальных канальцах Са2+ повторно поглощается через эпителиальный кальциевый канал (ЕСаС), отличающийся по структуре и функции от других типов кальциевых каналов. Транспорт Са2+ через базальную мембрану осуществляется с помощью обменного контртранспорта Na+/Ca2+ (см. рис. 12.9). Поскольку внутриклеточная концентрация Na+ уменьшена вследствие первичного молекулярного действия тиазида, увеличение градиента концентрации Na+ на базолатеральной мембране может стать достаточным для увеличения выведения Са2+ через базальную мембрану посредством контртранспорта Na+/Ca2+. При этом наблюдается параллель с клеточным механизмом, посредством которого дигиталис действует на внутриклеточный уровень Са2+ в сердце при лечении сердечной недостаточности, косвенно влияющий на контртранспорт Na+/Ca2+.

Рис. 12.9 Транспортные механизмы в начальном отделе дистального канальца. Тиазидные диуретики повышают выделение Na+ и С1~ путем ингибирования котранспорта Na+/CI~ (1). Эти диуретики увеличивают реабсорбцию Са2+ (2) с помощью механизма, который может стимулировать контртранспорт Na+/Ca2+ (3) путем повышения градиента концентрации Na+ на базолатеральной мембране. Знаки + и — указывают на разность потенциалов. АДФ — аденозиндифосфат; АТФ — аденозинтрифосфат.

Фармакотерапевтическими показаниями для применения тиазидных диуретиков могут быть:

• отеки, возникающие при сердечной недостаточности, циррозе печени и нефротическом синдроме;

• гипертензия, при которой их используют как монотерапию или в комбинации с другими гипотензивными средствами. Клинические исследования показали, что максимальный эффект дает применение тиазидов в дозе, не превышающей 25 мг/сут гидрохлоротиазида или его эквивалента. Более высокие дозы ведут к большему диурезу без пропорционального снижения артериального давления, но при большем риске гипокалиемии, что предрасполагает к сердечным аритмиям типа фибрилляции желудочков и пароксизмальной желудочковой тахикардии;

• почечнокаменная болезнь (нефролитиаз).

Общие побочные эффекты тиазидов и петлевых диуретиков

Эти средства могут вызывать метаболический алкалоз и гипокалиемию, что происходит из-за увеличенного выделения К+ и Н+ в дистальных канальцах и собирательных трубочках, имеющих два типа клеток:

• базальные клетки — участки транспорта Na+, К+ и воды;

• вставочные клетки — участки выделения Н+ (рис. 12.10, 12.11).

Реабсорбция Na+ через апикальную мембрану базальных клеток происходит главным образом через Na+-каналы. Такие амилорид-чувствительные эпителиальные Nа+-каналы (ENaC) отличаются по структуре и функциям от потенциал-зависимого Nа+-канала в нервах и сердечной мышце.

Эпителиальные Ка+-каналы обеспечивают высокую скорость транспорта Na+ при продвижении через апикальную мембрану и далее по электрохимическому градиенту, вырабатываемому Na+/K+-АТФазой в базолатеральной мембране (см. рис.12.10). Высокая скорость прохождения Na+ через апикальную мембрану приводит к ее деполяризации, что создает отрицательную разность потенциалов между клеткой и мембраной. Эта разность потенциалов обеспечивает движущую силу для выделения К+. К+ доставляется в клетку Na+/K+-АТФазой и перемещается через апикальную мембрану по К+-каналу ROMK-1 — внутримембранному каналу транспорта ионов натрия и калия (Na+/K+-насосу). К+, транспортируемый Ка+/К+-АТФазой, проходит через базолатеральную мембрану по К+-каналам.

Действие тиазидных и петлевых диуретиков приводит к увеличению концентрации апикального Na+ в дистальных канальцах и собирательных трубочках. Это повышает выделение К+, поскольку:

• увеличенное выделение Na+ приводит к повышению его реабсорбции, что увеличивает мембран-отрицательный потенциал, являющийся движущей силой для выделения К+;

• увеличение внутриклеточной концентрации Na+ в базальной клетке повышает активность Na+/K+-АТФазы; это приводит к росту содержания ионов К+, который становится доступным для выделения;

• увеличение диуреза в отдаленных от центра частях нефрона, вызываемое диуретиками, ведет к выделению К+. Таким образом поддерживается градиент его концентрации.

Кроме того, тиазидные и петлевые диуретики могут привести к уменьшению объема внеклеточной жидкости и снижению артериального давления, что стимулирует ренин-ангиотензиновую систему (см. главу 13). Эта система — первичный стимул для выработки альдостерона, гормона, способствующего выведению К+ (см. далее).

Комментарии: (0)

Оставить свой комментарий

Видео по теме

«Фармакология».