Содержание
Герпес
Ге́рпес — вирусное заболевание с характерным высыпанием сгруппированных пузырьков на коже и слизистых оболочках. В народе герпес часто называют простудой. Чаще всего возникает лабиальный герпес (на губах, реже на других частях лица). Возбудителем является вирус простого герпеса 1 типа (Herpes simplex), которым поражено до 98% населения. Данное заболевание не подлежит полному излечению, вирус продолжает персистировать в организме, даже после исчезновения симптомов.
Современная схема лечения лабиального герпеса строится следующим образом:
- Местно применяются Ацикловира мазь 5%
- Также можно дополнительно использовать мазь Виру-Мерц (Тромантадин), который имеет другой механизм действия. Эффективен только на начальных стадиях, когда пузырьки только начали образовываться.
- В научном обзоре Harmenberg, J.; Öberg, B.; Spruance, S. (2010) сообщается, что положительное действие оказывает гидрокортизоновая мазь, которую желательно нанести как можно раньше на место поражения. Удается достигнуть ускорения заживления и снижения частоты образования язв.
- Внутрь принимается ацикловир в таблетках (обычно по 200 мг, три раза в сутки).
- Для активации иммунной защиты используют индукторы интерферона — Циклоферон, Аллокин-альфа.
Помните, что Зовиракс это всего лишь дорогая торговая марка обычного ацикловира.
Препараты, действующие на герпесвирусы
Вирус простого герпеса типа 1 вызывает поражение кожи, рта, пищевода и головного мозга; вирус простого герпеса типа 2 — поражение наружных половых органов, прямой кишки, кожи и мозговых оболочек. В обоих случаях заболевание может быть первичным или возникать вследствие реактивации латентной инфекции.
Первым из допущенных к применению препаратов, действующих на герпесвирусы, стал видарабин (1977). Однако из-за высокой токсичности его использовали для лечения инфекций, вызванных вирусами простого герпеса и varicella-zoster, лишь по жизненным показаниям. С 1982 г. для лечения амбулаторных больных с менее тяжелыми инфекциями, вызванными этими вирусами, стали применять ацикловир. Впоследствии клинические испытания показали, что при инфекциях, вызванных вирусом varicella-zoster у лиц с ослабленным иммунитетом, и при герпетическом энцефалите эффективней и безопасней в/в введение ацикловира, чем видарабина. Ацикловир был первым из противовирусных препаратов, подавляющих синтез вирусной ДНК после фосфорилирования вирусной тимидинкиназой внутри зараженных клеток. В эту же группу входят пенцикловир, ганцикловир и их производные.
Ацикловир и валацикловир
Строение и противовирусная активность
Механизм действия и устойчивость
Устойчивость вируса простого герпеса к ацикловиру может возникать из-за снижения активности вирусной тимидинкиназы, нарушения ее субстратной специфичности (например, сохраняя активность в отношении тимидина, она перестает фосфорилировать ацикловир) и изменения вирусной ДНК-полимеразы. Изменения вирусных ферментов происходят за счет точечных мутаций, то есть вставок и делеций нуклеотидов в соответствующих генах. Устойчивыми могут быть и дикие штаммы, и вирусы, выделенные от больных после лечения противовирусными препаратами. У вируса простого герпеса устойчивость к ацикловиру чаше всего возникает из-за снижения активности вирусной тимидинкиназы (Hill et al., 1991), реже — из-за изменения субстратной специфичности этого фермента. Еще реже встречаются мутации гена ДНК-полимеразы. Штамм считают устойчивым, если ацикловир не действует на него in vitro в концентрациях выше 2—3 мкг/мл. У больных с ослабленным иммунитетом излечить инфекцию, вызванную таким штаммом, не удается.
Устойчивость к ацикловиру вируса varicella-zoster возникает вследствие мутаций вирусной тимидинкиназы и, реже, вирусной ДНК-полимеразы.
Фармакокинетика
В табл. 50.3 сравниваются фармакокинетические свойства ацикловира и других препаратов, действующих на герпесвирусы. Биодоступность ацикловира при приеме внутрь составляет 10—30% и уменьшается с увеличением дозы (Wags-taffetal., 1994). Максимальная сывороточная концентрация препарата равна 0,4—0,8 мкг/мл при приеме 200 мг и 1,6 мкг/мл при приеме 800 мг. При введении ацикловира по 5 мг/кг в/в 3 раза в сутки его максимальная и минимальная сывороточные концентрации составляют 9,8 мкг/мл и 0,7 мкг/мл, а при введении по 10 мг/кг в/в 3 раза в сутки — 20,7 мкг/мл и 2,3 мкг/мл соответственно.
У здоровых взрослых валацикловир при приеме внутрь быстро и почти полностью превращается в ацикловир — предположительно, за счет ферментативного гидролиза в кишечнике и печени (уже при первом прохождении). В отличие от ацикловира, валацикловир связывается в кишечнике и почках с белка-ми-переносчиками (Ganapathy et al., 1998). При приеме в виде валацикловира относительная биодоступность ацикловира возрастает в 3—5 раз, достигая 70% (Steingrimsdottir et al., 2000). Максимальная сывороточная концентрация ацикловира достигается через 2 ч после однократного приема 1 г валацикловира и составляет 5—6 мкг/мл. При приеме по 2 г валацикловира 4 раза в сутки максимальная и минимальная сывороточные концентрации ацикловира составляют соответственно 8,4 и 2,5 мкг/мл, приближаясь к таковым при в/в введении ацикловира (Jacobson et al., 1994). Максимальная сывороточная концентрация валацикловира в 25 раз меньше, чем ацикловира.
Большая часть препарата элиминируется в виде ацикловира, в моче обнаруживают менее 1% введенной дозы валацикловира.
Ацикловир проникает во многие биологические жидкости, в том числе в содержимое везикул при ветряной оспе, водянистую влагу и СМЖ. Его концентрация в слюне гораздо ниже сывороточной, а во влагалищном отделяемом она может колебаться в широких пределах. Ацикловир накапливается в молоке, околоплодных водах и плаценте. Сывороточные концентрации ацикловира у новорожденного и у матери примерно одинаковы (Frenkel et al., 1991). Через кожу ацикловир всасывается незначительно.
Т1/2 ацикловира составляет в среднем 2,5 ч, хотя у взрослых с нормальной функцией почек этот показатель может колебаться от 1,5 до 6 ч. У новорожденных Т1/2 ацикловира — около 4 ч, а при почечной недостаточности может достигать 20 ч (Blum et al., 1982). Ацикловир выводится в неизмененном виде, главным образом почками — путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Менее 15% введенной дозы выводится в виде 9-карбоксиметоксиметилгуанина или других метаболитов. При беременности фармакокинетика ацикловира и валацикловира при приеме внутрь существенно не меняется (Kimberlin et al., 1998).
Побочные эффекты
Как правило, ацикловир переносится хорошо. Мазь с ацикловиром на основе полиэтиленгликоля может вызывать раздражение слизистой половых органов и чувство жжения.
При приеме внутрь ацикловир изредка вызывает головную боль, головокружение, сыпь и понос. Еще реже отмечаются почечная недостаточность и нейротоксическое действие. Уже более 5 лет ацикловир успешно применяют для профилактики рецидивов герпеса половых органов (Goldberg et al., 1993). У женщин, принимавших ацикловир во время беременности, нарушения развития плода отмечались не чаще, чем в контрольной группе (ReifT-Eldridge et al., 2000). Вапацикловир переносится почти так же хорошо, как ацикловир. Сходны и побочные эффекты — тошнота, головная боль, понос. Высокие дозы валацикловира могут вызывать спутанность сознания, галлюцинации, поражение почек и, очень редко тяжелую тромбоцитопе-нию, которая при снижении иммунитета может представлять угрозу для жизни (Feinberg et al., 1998).
Основные дозолимитирующие побочные эффекты ацикловира для в/в введения — почечная недостаточность и поражение ЦНС. Их риск возрастает, если функция почек была уже нарушена до начала лечения, препарат назначен в высокой дозе, а его сывороточная концентрация превышает 25 мкг/мл.
Примерно у 5% больных развивается обратимое поражение почек, вызванное, вероятно, кристаллизацией препарата в различных отделах нефрона (так называемая кристаллическая нефропатия) (Sawyer et al., 1988). На нее указывают тошнота, рвота, боль в пояснице, нарастающая азотемия. Факторы риска — быстрое введение препарата, обезвоживание и снижение диуреза. Инфузию следует проводить с постоянной скоростью в течение по меньшей мере часа. Как правило, функция почек восстанавливается после отмены ацикловира и восполнения ОЦК. Нейротоксическое действие отмечено у 1—4% больных. При этом могут наблюдаться спутанность сознания, тремор, миоклония, судороги и признаки экстрапирамидных расстройств (Haefeli et al., 1993). В тяжелых случаях может потребоваться гемодиализ. Описаны также флебиты (при попадании ацикловира в окружающие ткани), сыпь, потливость, тошнота, артериальная гипотония и интерстициальный нефрит.
Рисунок 50.2. Механизм действия ацикловира. Под действием вирусной тимидинкиназы из ацикловира образуется ацикловирмонофосфат, который фосфорилируется клеточными киназами с образованием ди-, а затем трифосфата. Фосфорилирование ацикловира происходит лишь в клетках, инфицированных герпесвирусами, поскольку такие клетки содержат тимидинки-назу. В неинфицированных клетках ацикловир почти не активируется. Ацикловиртрифосфат встраивается в синтезируемую в ходе репликации цепь вирусной ДНК и образует неактивный комплекс с вирусной ДНК-полимеразой. В результате репликация ДНК прекращается. Elion, 1986.
В сочетании с зидовудином ацикловир может вызывать резкую сонливость. При назначении ацикловира вместе с циклоспорином или другими препаратами с выраженным нефроток-сическим действием риск поражения почек увеличивается. Пробенецид уменьшает почечный клиренс и увеличивает Т1/2 ацикловира. В свою очередь, ацикловир может уменьшать почечный клиренс препаратов, которые выводятся путем канальцевой секреции, например метотрексата.
Применение
У больных с нормальным иммунитетом ацикловир более эффективен при первичном герпесе, чем при рецидивах, которые обычно протекают легче (Whitley and Gnann, 1992). Ацикловир особенно важен при лечении инфекций, вызванных вирусами простого герпеса и varicella-zoster, у больных с нарушенным иммунитетом, поскольку эти инфекции у них возникают чаще и протекают тяжелее. Вирус varicella-zoster менее чувствителен к ацикловиру, поэтому при ветряной оспе и опоясывающем лишае дозу увеличивают. При герпесе валацикловир действует не хуже, а при опоясывающем лишае — лучше ацикловира.
Герпес. При первичном герпесе половых органов назначают ацикловир (200 мг 5 раз в сутки в течение 10 сут) или валацикловир (1 г 2 раза в сутки в течение 10 сут) внутрь: при этом уменьшается выделение вируса, улучшается самочувствие больного и скорее наступает выздоровление (Fife et al., 1997). При тяжелом течении заболевания показано в/в введение ацикловира — по 5 мг/кг 3 раза в сутки. При местном применении ацикловир действует гораздо слабее, чем при системном. Однако ни одна из схем лечения не гарантирует защиту от рецидивов. Рецидив герпеса половых органов разрешался на 1—2 сут быстрее, если больные самостоятельно начинали принимать внутрь ацикловир по 200 мг 5 раз в сутки в течение 5 сут или валацикловир по 0,5—1 г 2 раза в сутки в течение 5 сут (Tyring etal., 1998b). Местное применение ацикловира при рецидивах герпеса половых органов не помогает. При частых рецидивах эффективен длительный прием ацикловира (по 400 мг 2 раза в сутки или 200 мг 3 раза в сутки; Goldberg et al., 1993) или валацикловира (0,5—1 г 1 раз в сутки; Patel et al., 1997). При этом частота рецидивов снижается примерно в 10 раз, так что у большинства больных новое обострение наступает не ранее чем через 5 лет. Тем не менее даже в отсутствие признаков инфекции вирус может выделяться в окружающую среду и передаваться при половом акте. Длительный прием ацикловира рекомендуют также при тяжелых рецидивах герпетического панариция и спровоцированной герпесом полиморфной экссудативной эритеме.
Прием ацикловира внутрь хорошо помогает при первичном герпесе лица и полости рта (по 600 мг/м2 4 раза в сутки в течение 10 сут для детей), но при рецидивах он малоэффективен; слабо действует в этом случае и мазь с ацикловиром. Более надежным средством при рецидивах герпеса лица и полости рта или герпеса половых органов могут стать кремы с ацикловиром (еще не поступили в продажу в США). Профилактический прием ацикловира внутрь (по 400 мг 2 раза в сутки в течение недели) почти в 4 раза снижает частоту рецидивов герпеса лица и полости рта, возникающих под действием солнечного излучения (Spruance et al., 1988).
При герпесе кожи и слизистых у больных с ослабленным иммунитетом в/в введение ацикловира (по 250 мг/м2 3 раза в сутки в течение недели) ускоряет заживление, уменьшает продолжительность болевого синдрома и выделения вируса (Wade et al., 1982). Препарат назначают и внутрь (по 800 мг 5 раз в сутки). После отмены лечения герпес нередко появляется вновь — таким больным показан длительный профилактический прием ацикловира. Если высыпания локализуются только на губах или только на лице, можно назначить ацикловир для местного применения. В/в введение ацикловира рекомендуют при висцеральных формах герпеса на фоне иммунодефицита, а также при ожогах, осложненных герпесом.
Таблица 50.3. Фармакокинетика некоторых препаратов, действующих на герпесвирусы
Показатель | Ацикловир | Фамцикловир (пенцикловир) | Ганцикловир | Цидофовир | Фоскарнет |
Биодоступность при приеме внутрь, % | 10-30 | 65-77 | <10 | <5 | 9-17 |
Влияние приема пиши на ПФК | Уменьшается (на 18% при обильном приеме пиши) | Незначительно | Увеличивается (на 20%) | Не установлено | |
Т1/2 в плазме, ч | 2,5-3 | 2 | 2-4 | 2-3 | 4—8 (начальный) |
Т1/2 трифосфата внутри клетки,ч | Около 1 | 7-20 | >24 | 17-65 | — |
Соотношение концентраций в СМЖ и плазме (в среднем) | 0,5 | Не установлено | 0,2-0,7 | Не установлено | 0,7 |
Связывание с белками плазмы, % | 9-33 | <20 | 1-2 | <6 | 15 |
Метаболизм | Около 15% | Около 5% | Незначителен | Незначителен | Незначителен |
Выведение почками (в неизмененном виде), % | 60-90 | 70 | >90 | >90 | >80 |
Коррекция дозы | СКФ<50 (в/в) СКФ<25 (внутрь) | СКФ<60 | СКФ<80 | С>1,5 СКФ<55 | СКФ<58-67 |
Ацикловир для системного применения с успехом используют для профилактики герпеса кожи и слизистых у серопозитивных больных, получающих иммуносупрессивную терапию. Так, в/в введение ацикловира (по 250 мг/м2 2—3 раза в сутки в течение нескольких недель), начатое еще до трансплантации, предупреждает герпес у реципиентов костного мозга. Больным, способным принимать препараты внутрь, назначают пероральные препараты ацикловира (по 400 мг 5 раз в сутки). Длительный прием препарата внутрь (по 200—400 мг 3 раза в сутки в течение 6 мес) снижает также риск инфекций, вызванных вирусом varicella-zoster (Steer et al., 2000). Кроме того профилактический прием ацикловира эффективен у реципиентов внутренних органов и у больных, получающих химиотерапию.
В/в введение ацикловира при герпетическом энцефалите (по 10 мг/кг 3 раза в сутки в течение как минимум 10 сут) уменьшает смертность более чем в 2 раза. Ацикловир в большей степени, чем видарабин, уменьшает частоту и тяжесть остаточных неврологических дефектов после перенесенного герпетического энцефалита (Whitley etal., 1986). Иногда рекомендуют более высокие дозы ацикловира (по 15—20 мг/кг в/в 3 раза в сутки в течение 3 нед). Так, при герпесе новорожденных ацикловир в/в в высокой дозе (по 20 мг/кг 3 раза в сутки в течение 3 нед) действовал эффективнее, чем в низкой (Kimberlin et al., 1999). У новорожденных, больных с ослабленным иммунитетом и, очень редко, у ранее здоровых людей после отмены ацикловира могут возникать рецидивы энцефалита; по-видимому, их можно избежать, назначая ацикловир более длительным курсом.
Существует глазная мазь с ацикловиром (в США в продаже нет); при герпетическом кератоконъюнктивите она действует по меньшей мере не хуже видарабина и трифлуридина для местного применения.
На фоне иммунодефицита устойчивые к ацикловиру штаммы вируса могут вызывать обширные поражения кожи и слизистых, а в редких случаях — менингоэнцефалит, пневмонию и поражение других внутренних органов. У больных с нормальным иммунитетом устойчивые штаммы обнаруживаются редко, тогда как при иммунодефиците их выделяют от 6—17% больных, получающих ацикловир (Christophers et al., 1998; Englund et al., 1990). Рецидивы, возникающие после отмены препарата, чаще обусловлены штаммами, чувствительными к ацикловиру, но у больных с ВИЧ-инфекцией рецидив могут вызвать и устойчивые штаммы. Локализованные инфекции, вызванные устойчивыми штаммами, иногда после окончания лечения ацикловиром проходят самостоятельно. Если заболевание прогрессирует, назначают фоскарнет в/в. Видарабин при этом почти неэффективен (Safrin et al., 1991).
Инфекции, вызванные вирусом varicella-zoster. При ветряной оспе у детей и взрослых ацикловир помогает, если его прием начинают в первые сутки после появления сыпи. У детей весом до 40 кг, получающих ацикловир (по 20 мг/кг внутрь 4 раза в сутки в течение 5 сут), на 1 сут раньше прекращается лихорадка и образование новых элементов сыпи. При неосложненной ветряной оспе у детей ацикловир обычно не назначают, за исключением случаев, когда есть риск, что заболевание может принять более тяжелое течение (например, когда в семье уже есть ребенок, больной ветряной оспой; у детей, страдающих хроническими кожными или легочными заболеваниями; у детей, получающих глюкокортикоиды или длительное лечение салицилатами; у детей старше 12 лет) (Committee on Infectious Diseases, 2000). У взрослых, начавших принимать ацикловир в первые сутки после появления сыпи (по 800 мг 5 раз в сутки в течение недели), примерно на 2 сут раньше образуются корки, а количество высыпаний уменьшается вдвое. Уменьшается при этом и продолжительность лихорадки (Wallace etal., 1992). В более поздние сроки назначение ацикловира не имеет смысла. В/в введение ацикловира помогает при ветряночной пневмонии и энцефалите у ранее здоровых взрослых.
Для профилактики ветряной оспы рекомендуют прием ацикловира внутрь по 10 мг/кг 4 раза в сутки в течение недели (с 7-го по 14-й дни) после контакта с больным (Kumagai et al., 1999).
При опоясывающем лишае с ограниченными высыпаниями у пожилых ацикловир (по 800 мг внутрь 5 раз в сутки в течение недели) уменьшает боль и ускоряет выздоровление при условии, что прием препарата начинают в течение первых 3 сут с появления высыпаний (Wood et щ al., 1998). При глазной форме опоясывающего лишая лечение ацикловиром снижает частоту осложнений (в частности, кератита и иридоциклита) (Cobo et al., 1986). При приеме ацикловира в сочетании с преднизоном в течение 3 нед состояние больных опоясывающим лишаем улучшается и выздоровление наступает скорее, чем при монотерапии этими препаратами (Whitley et al., 1996). При опоясывающем лишае у лиц старше 50 лет боль проходит быстрее при приеме валацикловира (по 1 г 3 раза в сутки в течение 7 сут), чем ацикловира (Beutner et al.,1995).
При опоясывающем лишае на фоне иммунодефицита ацикловир в/в (по 500 мг/м2 3 раза в сутки в течение недели) снижает частоту диссеминированного поражения кожи и внутренних органов. Кроме того, уменьшается выделение вируса, ускоряется заживление, а при диссеминированном поражении сокращается срок пребывания в стационаре. У детей при ветряной оспе на фоне иммунодефицита в/в введение ацикловира также ускоряет выздоровление и снижает риск поражения внутренних органов.
От ВИЧ-инфицированных детей и взрослых устойчивые к ацикловиру штаммы вируса varicella-zoster выделяют нечасто. На коже у таких больных могут возникать и длительно сохраняться папулы, покрытые роговыми наслоениями и напоминающие бородавки. Описана также менингорадикулопатия. При инфекциях, вызванных устойчивыми штаммами varicella-zoster, может быть эффективно в/в введение фоскарнета.
Другие вирусы. При лечении цитомегаловирусных инфекций ацикловир малоэффективен, однако его применяют для профилактики таких инфекций у лиц с ослабленным иммунитетом. При трансплантации костного мозга серопозитивным реципиентам в/в введение высоких доз ацикловира (по 500 мг/м2 3 раза в сутки в течение 1 мес) примерно в 2 раза снижает частоту цитомегалови-русной инфекции, а в сочетании с длительным приемом ацикловира внутрь (по 800 мг 4 раза в сутки в течение 6 мес) — увеличивает выживаемость (Prentice et al., 1994). Прием высоких доз ацикловира внутрь в течение 3 мес может снижать частоту цитомегаловирусной инфекции у реципиентов внутренних органов. Показано, что при приеме валацикловира (по 2 г 4 раза в сутки в течение 3 мес) у серонегативных реципиентов после трансплантации почки от серопозитивного донора реже развивались цитомегаловирусная и другие инфекции, а также снижался риск острого отторжения трансплантата (Lo-wance et al., 1999). Валацикловир в высокихдозах эффективнее ацикловира снижает риск цитомегаловирусной инфекции на поздних стадиях ВИЧ-инфекции. Однако валацикловир более токсичен и, по-видимому, уступает ацикловиру с точки зрения влияния на выживаемость (Feinberg et al., 1998).
При инфекционном мононуклеозе ацикловир оказывает лишь кратковременное противовирусное действие, не вызывая заметного улучшения состояния. Ацикловир может быть эффективен при волосатой лейкоплакии рта, вызванной вирусом Эпштейна—Барр.
Цидофовир
Строение и противовирусная активность
Механизм действия и устойчивость
Цидофовир подавляет синтез вирусной ДНК, замедляя и в конце концов останавливая ее репликацию. Под действием клеточных ферментов цидофовир фосфорилируется с образованием активного дифосфата, при этом концентрация фосфорилированных метаболитов в зараженных и незараженных клетках одинакова. Цидофовирдифосфат одновременно ингибирует вирусную ДНК-полимеразу (выступая конкурентом дезокси-ЦТФ) и служит ее субстратом. Он надолго остается внутри клетки, причем чувствительность ДНК-полимераз цитомегаловируса и вирусов простого герпеса к цидофовиру в 8—600 раз выше, чем Д Н К-полимеразы человека (Hitchcock et al., 1996). Для фосфохолинового производного цидофовира Т1/2 внутри клетки составляет около 87 ч, поэтому он может служить внутриклеточным депо препарата. Таким образом, цидофовир можно принимать достаточно редко — при экспериментальных инфекциях, вызванных вирусами простого герпеса, varicella-zoster и поксвирусами, он давал эффект уже при однократном приеме.
Устойчивость цитомегаловируса к цидофовиру обусловлена мутациями вирусной ДНК-полимеразы. Через 3 мес лечения
Видео по теме
.
Редактор: профессор А.Г. Гилман Изд.: Практика, 2006 год.