Содержание
Противомалярийные средства
Малярию вызывают четыре вида простейших рода Plasmodium, самый опасный из которых — Plasmodium falciparum. Из всех паразитарных заболеваний малярия наносит наибольший ущерб здоровью населения. В этой главе мы рассмотрим фармакологические свойства и применение основных препаратов, используемых для лечения и профилактики этого заболевания. Приступы малярии возникают при бесполом размножении возбудителей — эритроцитарной шизогонии. Наибольшей активностью в отношении плазмодиев на этой стадии развития обладают хлорохин, хинин, хинидин, мефлохин, атоваквон и производные артемизинина. Медленнее и не столь эффективно действуют на этой стадии прогуанил, пириметамин, сульфаниламиды, сульфоны и некоторые антибиотики. На дремлющие формы паразита (гипнозоиты), которые служат причиной рецидивов при малярии, вызванной Plasmodium vivax и Plasmodium ovale, действует только примахин. Ни один из противомалярийных препаратов при монотерапии не может сдержать распространение штаммов Plasmodium falciparum, которые приобретают устойчивость ко все большему числу лекарственных средств. Поэтому лучшим на сегодня подходом к лечению тропической малярии считают комбинированную терапию.
Малярия остается одним из самых опасных паразитарных заболеваний — поданным ВОЗ (1997 г.), каждый год во всем мире малярией заболевают более 500 млн человек, из них 1,7—2,5 млн — погибают. Большая часть смертельных исходов приходится на тропическую малярию (вызванную Plasmodium falciparum). Чаше умирают беременные, дети до 5 лет и неиммунные больные. К настоящему времени малярию удалось почти полностью искоренить в Северной Америке, Европе и в России, но в тропиках, особенно в Западной, Экваториальной и Южной Африке, она встречается все чаше и чаше, угрожая коренному населению и представляя опасность для путешественников.
Для борьбы с малярией нужны недорогие, эффективные и безопасные лекарственные средства, инсектициды и вакцины. В 1950-х гг. справиться с малярией не удалось в основном из-за появления устойчивости к инсектицидам и противомалярийным препаратам. С I960 г. в большинстве эндемических районов заболеваемость малярией возросла, распространились штаммы Plasmodium falciparum, устойчивые к хлорохину и другим препаратам, возросла степень лекарственной устойчивости. Не так давно устойчивые к хлорохину штаммы Plasmodium vivax обнаружены в Океании.
Почти все противомалярийные средства разрабатывались с целью воздействия на бесполые эритроцитарные формы возбудителей, которые служат причиной клинических проявлений. К препаратам этой группы, действующим быстро и эффективно, относятся хлорохин, хинин, хинидин, мефлохин, атоваквон и производные артемизинина. Прогуанил, пириметамин, сульфаниламиды, сульфоны и антибиотики, например тетрациклины, действуют медленнее и слабее. Гипнозоитов Plasmodium vivax и Plasmodium ovale, вызывающих рецидивы малярии, уничтожает только примахин. Все шире распространяются полирезистентные штаммы Plasmodium falciparum, и при монотерапии с ними не справится ни один препарат. Поэтому при тропической малярии рекомендуют назначать не менее двух препаратов, дополняющих друг друга по свойствам (White, 1997, 1999).
Метод выращивания Plasmodium falciparum in vitro (Тгаger and Jensen, 1976) позволил определять их чувствительность к противомалярийным средствам; близится к концу расшифровка генома Plasmodium falciparum (24,6 млн нуклеотидов) (Su et al., 1999) — эти и другие открытия, несомненно, помогут выявить новые молекулярные мишени противомалярийных препаратов, прояснят механизмы формирования устойчивости и будут способствовать созданию вакцины.
Чтобы понять, как действуют противомалярийные средства и по каким схемам их следует применять, необходимо рассмотреть жизненный цикл возбудителя малярии.
Этиология и патогенез малярии
Часть эритроцитарных шизонтов дают начало половым формам плазмодия — гаметоцитам. При попадании с кровью в желудок самки комара мужские гаметоциты делятся, образуя мужские гаметы (эксфлагелляция), которые затем сливаются с женскими гаметами. В результате оплодотворения возникает зигота. Проникнув в стенку желудка, она превращается в ооцисту. По мере созревания ооциста делится и дает начало спорозоитам, которые поступают в слюнные железы комара. С этого момента комар становится заразным для человека.
Каждый вид малярийного плазмодия вызывает болезнь с характерными симптомами и морфологическими изменениями в мазках крови.
- Plasmodium falciparum вызывает тропическую (трехдневную) малярию, самую опасную из всех форм малярии у человека. Внедряясь в эритроциты любого возраста, плазмодии этого вида могут вызывать очень высокий уровень паразитемии, секвестрацию пораженных эритроцитов в микроциркуляторном русле, гипогликемию, гемолиз, шок и полиорганную недостаточность. Позднее начало лечения (с появлением паразитемии) может стоить больному жизни, даже если удалось уничтожить всех паразитов в крови. При раннем начале лечения и правильном подборе препарата улучшение обычно наступаете течение 48 ч. При неправильном лечении паразиты остаются в крови, и их размножение может привести к рецидивам.
- Plasmodium vivax также вызывает трехдневную малярию, но протекает она легче тропической, так как пораженные эритроциты не секвестрируются в микроциркуляторном русле. Даже в отсутствие лечения смертность при этой форме малярии низкая, но нередко возникают рецидивы, вызванные гипнозоитами.
- Реже малярию вызывает Plasmodium ovale — периодичность приступов и частота рецидивов при этом такая же, как и при малярии, вызванной Plasmodium vivax, но болезнь протекает еще легче и быстрее поддается лечению.
- Plasmodium malariae вызывает четырехдневную малярию, которая распространена в отдельных районах тропиков. Рецидивы менее характерны, чем для малярии, вызванной Plasmodium vivax, однако они могут возникать даже через несколько лет после первого приступа.
Классификация противомалярийных средств
Противомалярийные средства можно классифицировать по стадиям жизненного цикла плазмодия, на которые они действуют, а также по показаниям к применению. Некоторые препараты действуют на малярийного плазмодия за счет нескольких механизмов.
Гистошизотропные препараты
Эти средства активны в отношении тканевых шизонтов в печени, готовых приступить к эритроцитарной шизогонии в течение ближайшего месяца. Эти препараты предотвращают внедрение плазмодия в эритроциты и дальнейшее его распространение. Прогуанил, первый препарат из этой группы, широко использовали для медикаментозной профилактики тропической малярии. Однако из-за роста устойчивости профилактика одним прогуанилом стала ненадежной. Примахин также активен в отношении Plasmodium falciparum, но этот препарат токсичен и применяется по другим показаниям (см. ниже).
Гистошизотропные препараты для профилактики рецидивов
Эти средства активны в отношении гипнозоитов Plasmodium vivax и Plasmodium ovale, которые остаются в гепатоцитах после окончания тканевой шизогонии, когда образовавшиеся мерозоиты уже поступили в кровь. В печени гипнозоиты созревают, чтобы спустя несколько месяцев или лет после первого приступа малярии перейти к эритроцитарной шизогонии и вызвать рецидив заболевания. Препараты, действующие на гипнозоитов, применяют для радикального лечения и профилактики рецидивов после возвращения из района, где распространены Plasmodium vivax и Plasmodium ovale. Прием для профилактики рецидивов начинают незадолго до или сразу после отъезда из эндемического района. Для радикального лечения эти средства применяют как в латентном периоде, когда гипнозоиты еще покоятся в печени, так и во время приступов. При лечении во время приступа препарат данной группы назначают вместе с противомалярийным препаратом, действующим на эритроцитарных шизонтов Plasmodium vivax и Plasmodium ovale. Примахин — основной препарат, который предотвращает рецидивы малярии, вызванные активацией гипнозоитов и повторным поражением эритроцитов.
Гематошизотропные препараты
Эти средства активны в отношении бесполых эритроцитарных форм малярийного плазмодия. Они нарушают эритроцитарную шизогонию и тем самым прерывают череду приступов. Кроме того, их можно использовать для полного уничтожения паразитов в эритроцитах. При неправильном лечении гематошизотропными препаратами эритроцитарная шизогония может возобновиться, что приводит к рецидиву.
За исключением примахина, все противомалярийные препараты были созданы для уничтожения бесполых эритроцитарных форм малярийного плазмодия. Эти средства можно разделить на две группы. К быстродействующим гематошизотропным препаратам относятся классические противомалярийные средства хлорохин, хинин (алкалоиды хины) и их производные, хинидин и мефлохин, а также атоваквон и производные артемизинина (эндопероксиды). Слабее и медленнее действуют антагонисты фолиевой кислоты и тетрациклины. И те, и другие чаше используют в сочетании с быстродействующими препаратами.
Гамотропные препараты
Эти средства действуют на половые формы малярийного плазмодия, предотвращая тем самым заражение комаров. Хлорохин и хинин действуют на гаметоциты Plasmodium vivax, Plasmodium ovale и Plasmodium malariae, а примахин особенно активен в отношении гаметоцитов Plasmodium falciparum. Однако для лечения приступов малярии гамотропные препараты не применяют, так как на бесполые эритроцитарные формы они не действуют.
Споронтоцидные препараты
Эти средства прерывают распространение малярии, угнетая образование ооцист и спорозоитов в организме комара. Хлорохин и ряд других противомалярийных препаратов также нарушают развитие плазмодия в организме комара, но в качестве споронтоцидных средств они не используются.
Рекомендуемые схемы медикаментозной профилактики у неиммунных лиц представлены в табл. 40.1, схемы лечения малярии у неиммунных больных — в табл. 40.2. Фармакологические свойства отдельных препаратов подробно рассмотрены ниже.
Противомалярийные средства
Артемизинин и его производные
Историческая справка
Схемы медикаментозной профилактики и самостоятельного лечения малярии у неиммунных лиц
Профилактика малярии, вызванной чувствительными к хлорохину штаммами Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium malariae и Plasmodium ovale
Хлорохин. Взрослым назначают 500 мг хлорохина фосфата (300 мг в пересчете на основание) внутрь 1 раз в неделю. Детям — 8,3 мг/кг (5 мг/кг в пересчете на основание) внутрь 1 раз в неделю. Прием начинают за 1 нед до въезда в эндемический район и продолжают еще 4 нед после возвращения. Примечание: для искоренения гипнозоитов Plasmodium vivax и Plasmodium ovale и полного излечения после отъезда из района, где эти виды широко распространены, используют примахин (см. текст и табл. 40.2).
Профилактика малярии, вызванной устойчивыми к хлорохину и полирезистентными штаммами Plasmodium falciparum. Примечание: выбор схемы зависит от чувствительности возбудителей к препаратам в данной местности и от других факторов (см. текст) Рекомендуемые схемы:
Мефлохин. Выпускают только для приема внутрь. Взрослым и детям весом > 45 кг назначают по 1 таблетке (250 мг мефлохина гидрохлорида, 228 мг в пересчете на основание) 1 раз в неделю. Детям весом 5—9 кг назначают по 1/8 таблетки; 10— 19 кг — 1/4 таблетки; 20—30 кг — 1/2 таблетки; 31—45 кг — 3/4 таблетки 1 раз в неделю. Прием начинают за 1 нед до въезда в эндемический район и продолжают еще 4 нед после возвращения. Примечание: мефлохин не рекомендуется назначать при эпилептических припадках, тяжелых неврологических и психических нарушениях, аллергических реакциях на производные аминохинолина в анамнезе, а также детям весом до 5 кг.
Доксициклин. Выпускают в капсулах, таблетках, покрытых оболочкой, и в виде растворов для приема внутрь. Взрослым назначают 100 мг/сут внутрь. Детям старше 8 лет — 2 мг/кг/сут внутрь с постепенным повышением дозы до 100 мг/сут. Прием начинают за 1 сут до въезда в эндемический район и продолжают еще 4 нед после возвращения. Эту схему применяют в районах, где преобладают полирезистентные штаммы Plasmodium falciparum. Примечание: прием доксициклина для профилактики малярии не должен длиться более 4 мес; препарат не следует назначать детям до 8 лет и беременным. Доксициклин противопоказан при аллергии к тетрациклинам. Профилактику доксициклином можно сочетать с приемом хлорохина (по такой же схеме, как и для профилактики малярии, вызванной чувствительными к хлорохину плазмодиями). Так часто поступают в местностях, где высока вероятность заражения сразу несколькими видами плазмодия.
Другие схемы:
Самостоятельный прием сульфадоксина/пириметамина на фоне одной из описанных выше схем для мефлохина, доксициклина или хлорохина. Сульфадоксин/пириметамин выпускают в таблетках, содержащих по 25 мг пириметамина и 500 мг сульфадоксина. Принимают однократно при подозрении на малярию (лихорадка), когда медицинская помощь недоступна. Вслед за этим следует немедленно обратиться к врачу. Взрослые принимают 3 таблетки. Детям до 1 года дают 1/4 таблетки, детям 1—З лет(вес 5— 10кг)— 1/2 таблетки, 4—8 лет(11— 20 кг)— 1таблетку, 9—14лет(31—45 кг) —2 таблетки, 15летистар-ше (> 45 кг) — 3 таблетки. Примечание: сульфадоксин/пириметамин не рекомендуется детям до 2 мес, в III триместре беременности и при аллергии к сульфаниламидам. Там, где распространена устойчивость к хлорохину и сульфадоксину/пириметамину (в некоторых областях Юго-Восточной Азии, Африки и Южной Америки), эта схема неэффективна.
Прогуанил + хлорохин по схеме для профилактики тропической малярии, вызванной чувствительными к хлорохину штаммами (см. выше). Взрослым и детям старше 10 лет прогуанил назначают по 200 мг/сут внутрь. Детям до 2 лет назначают 50 мг/сут; 2—6 лет — 100 мг/сут; 7—10 лет — 150 мг/сут. Прием начинают с первых суток пребывания в эндемическом районе и продолжают еще 4 нед после возвращения. Эта схема работает в некоторых областях Западной, Экваториальной и Южной Африки, но устойчивость к прогуанилу встречается все чаще. Отсутствие эффекта от профилактики может быть также обусловлено низкой скоростью метаболизма прогуанила и недостаточным образованием его активного метаболита циклогуа-нила (см. текст). В США прогуанил не выпускается, но его можно приобрести в Канаде и в других странах. Атоваквон/прогуанил признан эффективным средством профилактики тропической малярии (Shanks et al., 1999), однако целесообразней приберечь его для лечения этого тяжелого заболевания
- Ни одна из перечисленных схем не дает полной гарантии от заражения тропической малярией — лучше использовать их в сочетании с индивидуальными средствами зашиты от комаров (см. текст).
- В настоящее время такие штаммы сохранились только в Мексике, Центральной Америке к западу от Панамского канала, странах Карибского бассейна и в некоторых районах Южной Америки и Ближнего Востока.
Антипаразитарная активность
Часть молекулы артемизинина и его производных, содержащая эндопероксидный мостик, определяет их противомалярийную активность, которая значительно увеличивается при замещениях в карбонильной группе лактонного кольца. Эти препараты быстро действуют на бесполые эритроцитарные формы Plasmodium vivax и на штаммы Plasmodium falciparum — как чувствительные, так и устойчивые к хлорохину и другим средствам. Активность артемизинина и его производных in vivo в 10—100 раз выше, чем других противомалярийных препаратов (White, 1997). Артемизинин и его производные действуют и на гаметоциты, но в отношении тканевых форм и гипнозоитов неактивны, поэтому для медикаментозной профилактики и предотвращения рецидивов малярии, вызванной Plasmodium vivax, эти препараты не используют. По современным представлениям, механизм действия артемизинина складывается из двух этапов. Первый этап — расщепление эндопероксидного мостика — происходит внутри плазмодия, катализатором этой реакции служит железо гема пораженного эритроцита. Затем внутри молекулы артемизинина происходит перегруппировка, в ходе которой образуются свободные радикалы. Они вступают в ковалентную связь с белками малярийного плазмодия и повреждают их (Meshnick et al., 1996). Артемизинин и его производные действуют и на других простейших in vitro (Leishmania major и Toxoplasma gondii), а также на шистосом in vivo, но для лечения заболеваний, вызванных этими паразитами, данные препараты не применяют.
Схемы лечения малярии у неиммунных лиц
Лечение тяжелой малярии
Тропическая малярия у неиммунных лиц — неотложное состояние, так как тяжесть ее может быстро нарастать вплоть до смертельного исхода. Лечение необходимо начинать сразу, не дожидаясь микробиологического подтвержден
Видео по теме
.
Редактор: профессор А.Г. Гилман Изд.: Практика, 2006 год.
