Антиметаболиты

Антиметаболиты

Антагонисты фолиевой кислоты

Антагонисты фолиевой кислоты, главным из которых является метотрексат, занимают особое место среди противоопухолевых препаратов: с их помощью были получены первые полные, хотя и краткосрочные, ремиссии при лейкозах (Farber et al., 1948) и впервые удалось излечить солидную опухоль — хориокарциному (Hertz, 1963). Эти успехи послужили мощным стимулом к дальнейшему развитию химиотерапии. Интерес к антагонистам фолиевой кислоты еще больше повысили достижения высокодозной химиотерапии в сочетании с фолинатом кальция, снижавшим токсичность препаратов. Благодаря этому расширился спектр противоопухолевой активности метотрексата; теперь его назначают, например, при остеогенной саркоме, на которую препарат в стандартных дозах не действовал.

Когда выяснилось, что кроме дигидрофолатредуктазы метотрексат напрямую ингибирует ферменты синтеза пуринов и тимидилатсинтазу, коферментами которых служат восстановленные фолаты, был начат поиск антагонистов фолиевой кислоты, избирательно ингибирующих эти ферменты (рис. 52.5). Путем замены атомов N-5, N-8 и N-10 и модификации боковых цепей молекулы метотрексата удалось синтезировать препараты, сохранившие свойственную ему способность образовывать внутри клетки стойкие полиглутаматы, однако лучше проникающие в опухоль (Messmann and Allegra, 2001): ралтит-рексед, ингибитор тимидилатсинтазы; лометрексол, ингибитор синтеза пуринов, и пеметрексед, сочетающий оба механизма действия (Calvete et al., 1994; Beardsley et al., 1986; Chen etal., 1999).

Метотрексат не только оказывает цитотоксическое действие, но и угнетает клеточный иммунитет, благодаря чему с успехом применяется как иммунодепрессант при псориазе (McDonald, 1981; гл. 65), а также при аллотрансплантации костного мозга, трансплантации органов, дерматомиозите, ревматоидном артрите, гранулематозе Вегенера и болезни Крона (Messmann and Allegra, 2001; Feagan et al., 1995; гл. 53).

Структурно-функциональная зависимость. Фолиевая кислота — это витамин, из которого образуются восстановленные фолаты (производные ТГФК), служащие переносчиками одноуглеродных групп при синтезе предшественников нуклеиновых кислот — дТМФ и пуринов.

Антагонисты фолиевой кислоты в первую очередь ингибируют дигидрофолатредуктазу (рис. 52.5). Это уменьшает запасы восстановленных фолатов, необходимых для синтеза дТМФ и пуринов, и вызывает накопление полиглутаматов дигидрофолиевой кислоты, которые вместе с полиглутаматами метотрексата напрямую ингибируют зависимые от восстановленных фолатов ферменты синтеза пуринов и тимидилатсинтазу (рис. 52.5); в результате клетка погибает (Allegra et al., 1986, 1987b; Messmann and Allegra, 2001). Получены препараты с неодинаковым сродством к дигидрофолатредуктазе разных видов живых организмов; некоторые из препаратов почти не действуют на человеческий фермент, однако активны в отношении бактерий (триметоприм) или простейших (пириметамин; гл. 40). В то же время метотрексат токсичен для всех исследованных видов. С помощью кристаллографии взаимодействие метотрексата и его аналогов с дигидрофолатредуктазой разных видов изучено на уровне отдельных атомов (Matthews et al., 1985; Stone and Morrison, 1986; Kraut and Matthews, 1987; Schweitzer et al., 1989; Bystroffand Kraut, 1991; Blakley and Sorrentino, 1998).

Получены новые антагонисты фолиевой кислоты с более избирательным сродством к системам транспорта фолатов. Например, мощный ингибитор дигидрофолатредуктазы эдатрек-сат (10-этил-10-деазааминоптерин) проникает в опухолевые клетки лучше, чем в здоровые; этот препарат сейчас проходит клинические испытания (Grant et al., 1993). Чтобы обойти системы транспорта фолатов и облегчить проникновение в ЦНС были синтезированы липофильные антагонисты фолиевой кислоты. Одним из первых препаратов этой группы стал тримет-рексат (рис. 52.6). Он обладает умеренной противоопухолевой активностью (в сочетании с фолинатом кальция для уменьшения токсичности), однако оказался эффективным при пневмоцистной пневмонии (Allegra et al., 1987а).

Пеметрексед—еще один новый антагонист фолиевой кислоты (рис. 52.6). Он быстро превращается в полиглутамат и ингибирует как дигидрофолатредуктазу, так и ферменты синтеза пуринов и тимидилатсинтазу. В предварительных испытаниях показана его активность при раке толстой кишки, мезотелиоме и немелкоклеточном раке легкого (Rusthoven et al., 1999).

Механизм действия. Фолиевая кислота вначале должна быть восстановлена дигид рофолатредуктазой до ТГФК, после чего может присоединять различные одноуглеродные группы и переносить их на другие молекулы. В реакции, катализируемой тимидилат-синтазой, дезокси-УМФ превращается в дезокси-ТМФ, получая метиленовую группу от 5,10-метилен-ТГФК; последняя окисляется до дигидрофолиевой кислоты и для участия в дальнейших реакциях должна быть снова восстановлена (рис. 52.5). Метотрексат и другие антагонисты фолиевой кислоты с высоким сродством к дигидрофолатредуктазе (К, 0,01—0,2 нмоль/л) нарушают образование ТГФК, вызывая дефицит восстановленных фолатов и накопление токсичных полиглутаматов ди гидрофолиевой кислоты. При этом тормозятся реакции переноса одноуглеродных групп, необходимые для синтеза пуринов и дТМФ; в итоге нарушаются синтез нуклеиновых кислот и другие обменные процессы. Токсическому действию метотрексата препятствует фолинат кальция (кальциевая саль 5-формил-ТГФК), который попадает в клетку с помощью переносчика восстановленных фолатов и превращается в другие производные ТГФК (Boarman etal., 1990).

Как большинство антиметаболитов, метотрексат лишь отчасти избирателен в отношении опухолевых клеток и поражает также быстро пролиферирующие нормальные клетки, в том числе костного мозга и слизистой ЖКТ. Антагонисты фолиевой кислоты действуют в периоде S и наиболее активны в отношении клеток, находящихся в логарифмической фазе роста.

В высоких дозах метотрексат может проникать в клетки с нарушенными системами транспорта фолатов и накапливаться там в концентрации, достаточной для ингибирования увеличенного количества дигидрофолатредукгазы.

Побочные эффекты. Основные побочные эффекты метотрексата и других антагонистов фолиевой кислоты связаны с поражением быстро пролиферирующих клеток костного мозга и слизистых. Стоматит и угнетение кроветворения (в частности, тромбоцитопения) достигают максимума на 5—10-е сутки после введения препарата. В тяжелых случаях возможны спонтанные кровотечения и угрожающие жизни инфекции, поэтому иногда таким больным проводят профилактическое переливание тромбоцитарной массы, а при лихорадке назначают антибиотики широкого спектра действия. Если выведение метотрексата не нарушено, побочные эффекты обычно проходят в течение 2 нед, но при почечной недостаточности выведение препарата нарушается и развивается стойкое угнетение кроветворения. В связи с этим дозу метотрексата при ХПН снижают пропорционально уменьшению СКФ.

Метотрексат может вызвать пневмонит: в легких возникают очаговые инфильтраты, быстро исчезающие при отмене препарата; повторное лечение иногда проходит без этого осложнения. Предположение, что пневмонит имеет аллергическую природу, пока не доказано.

Важнейший побочный эффект в случае длительного назначения метотрексата (при псориазе и ревматоидном артрите) — фиброз и цирроз печени. У больных псориазом, получавших метотрексат внутрь в течение 6 мес и более, риск портального фиброза был выше, чем на фоне другого лечения. Это осложнение требует отмены препарата. Высокие дозы метотрексата могут вызвать преходящее повышение активности печеночных ферментов, но риск стойких изменений невелик.

Интратекальное введение метотрексата часто вызывает симптомы раздражения мозговых оболочек и воспалительные изменения в СМЖ. Изредка возникают эпилептические припадки, кома, и наступает смерть. Фолинат кальция при поражении ЦНС не помогает.

Антагонисты фолиевой кислоты эмбриотоксичны, и в предварительных испытаниях метотрексат в сочетании с аналогом простагландинов мизопростолом показал высокую эффективность как средство для прерывания беременности в I триместре (Hausknecht, 1995).

Кроме того, метотрексат вызывает алопецию, дерматит, поражение почек, нарушение овуляции и сперматогенеза, а также обладает тератогенным действием.

Фармакокинетика. При приеме внутрь в дозе до 25 мг/м метотрексат хорошо всасывается; биодоступность высоких доз ниже, поэтому их обычно вводят в/в. Максимальная сывороточная концентрация составляет 1—10 мкмоль/л для доз 25— 100 мг/м2 и 0,1—1 ммоль/л для высоких доз (1,5 г/м2 и выше). Элиминация метотрексата протекает в три фазы (Sonneveld et al., 1986). Начальная фаза отражает быстрое распределение препарата в тканях, средняя — его выведение почками (Т1/2 2—3 ч). Конечный Тщ составляет 8— 10 ч, однако он резко удлиняется при почечной недостаточности, что может вести к тяжелому поражению костного мозга и слизистых. Метотрексат медленно проникает в плевральную полость и полость брюшины. Однако его накопление в плевральном выпоте и асцитической жидкости с последующим выделением может долго поддерживать высокую сывороточную концентрацию препарата и усиливать токсичность.

Примерно на 50% метотрексат связывается белками плазмы (прежде всего с альбумином), причем многие препараты (сульфаниламиды, салицилаты, тетрациклин, хлорамфеникол, фенитоин) вытесняют его из комплекса с белками. Вместе с метотрексатом такие препараты следует назначать с осторожностью. В течение 48 ч (главным образом в первые 8—12 ч) 90% метотрексата выводится почками в неизмененном виде, небольшая часть попадает в кал, вероятно, с желчью. Обычно лишь малая часть препарата метаболизируется, но при назначении высоких доз происходит накопление метаболитов, особенно нефротоксичного 7-гидроксиметотрексата (Messmann and Allegra, 2001). Метотрексат попадает в мочу путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции, поэтому одновременное назначение лекарственных средств, которые снижают почечный кровоток (НПВС), нефротоксичны (цисплатин) или относятся к слабым органическим кислотам (аспирин, пиперациллин), может замедлить выведение метотрексата и вызвать выраженное угнетение кроветворения (Stoller et al., 1977; Iven and Brasch, 1988; Thyss et al., 1986). Особые предосторожности следует соблюдать при почечной недостаточности: у таких больных дозу снижают пропорционально уменьшению СКФ.

Полиглутаматы метотрексата сохраняются в организме длительное время — несколько недель в почках и несколько месяцев в печени. Существует также кишечно-печеночный кругооборот метотрексата.

Важно подчеркнуть, что концентрация метотрексата в СМЖ составляет лишь 3% средней сывороточной концентрации, поэтому для уничтожения опухолевых клеток в ЦНС стандартных доз недостаточно. Высокие дозы (> 1,5 г/м2) позволяют создать терапевтическую концентрацию и в СМЖ.

Применение. При тяжелом псориазе метотрексат назначают по 2,5 мг/сут внутрь в течение 5 сут (после чего делают перерыв хотя бы на 2 сут) или по 10—25 мг в/в 1 раз в неделю. Рекомендуют начать с пробной дозы 5—10 мг парентерально для исключения идиосинкразии. Прерывистые курсы метотрексата в низких дозах используют при ревматоидном артрите, устойчивом к другим препаратам (Hoffmeister, 1983). Лечение метотрексатом неопухолевых заболеваний требует особого внимания к фармакокинетике и побочному действию препарата (Weinstein 1977).

Метотрексат эффективен при остром лимфолейкозе у детей и входит в схемы индукционной, консолидирующей, высокодозной и поддерживающей химиотерапии. В последнем случае его вводят в/м по 30 мг/м2/нед (за 2 введения) или по 175—525 мг/м2 2 дня каждого месяца. Показано, что у детей успех лечения обратно пропорционален клиренсу метотрексата; высокая средняя сывороточная концентрация препарата при в/в инфузии снижала риск рецидива (Borsi and Мое, 1987). Активность препарата при лейкозах у взрослых невелика, исключение составляет нейролейкоз. Интратекальное введение метотрексата применяется для профилактики и лечения диффузной опухолевой инфильтрации мозговых оболочек при лейкозе, лимфомах и солидных опухолях. При этом в СМЖ создается высокая концентрация препарата, и ремиссия может быть получена даже при неэффективности в/в введения, так как благодаря гематоэнцефа-лическому барьеру лейкозные клетки, попавшие в ЦНС, мало подвергались действию метотрексата, вводимого в/в, и могли сохранить чувствительность к нему. Доза для интратекального введения у всех больных старше 3 лет составляет 12 мг (Bleyer, 1978). Инъекции повторяют каждые 4 сут, пока опухолевые клетки не исчезнут из СМЖ. Изредка назначают фолинат кальция, чтобы устранить токсическое действие метотрексата, попадающего в системный кровоток. При люмбальной пункции метотрексат плохо проникает из места введения к верхнелатеральной поверхности полушарий, и лучшего распределения препарата помогает добиться резервуар Оммайя с постоянным катетером в боковом желудочке. Назначение препарата по 1 мг каждые 12—24 ч достаточно эффективно и позволяет снизить нейротоксичность.

Метотрексат с успехом применяется при трофобла-стической болезни, прежде всего при хориокарциноме: в развернутой стадии он обеспечивает излечение в 75% случаев (в сочетании с дактиномицином), на ранней стадии — более чем в 90% случаев. Метотрексат вводят по 1 мг/кг в/м в 1,3,5 и 7-й дни; во 2,4,6 и 8-й дни назначают фолинат кальция (0,1 мг/кг); в отсутствие тяжелых побочных эффектов курсы повторяют через 3 нед. Для результатов лечения определяют концентрацию бета-субъединицы ХГ в моче.

Метотрексат помогает также при остеогенной саркоме и грибовидном микозе, а в составе полихимиотерапии-при лимфоме Беркитта и других лимфомах, раке молочной железы, яичников и мочевого пузыря, опухолях головы и шеи. Высокие дозы метотрексата назначают при остеогенной саркоме, а также — в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами — при лейкозах и лимфомах. Такие дозы создают терапевтическую концентрацию метотрексата в СМЖ, что важно для профилактики нейролейкоза. Высокие дозы метотрексата (0,25—7 5 r/м2) вводят путем в/в инфузии в течение 6—72 ч. Чтобы ограничить поражение нормальных клеток и ослабить побочное действие, одновременно назначают фо-линат кальция, например, после 6-часовой инфузии метотрексата его вводят по 15 мг/м2 каждые 6 ч (всего 7 раз). Оптимальная схема введения метотрексата и фолината кальция до сих пор не разработана (Ackland and Schilsky, 1987). Высокодозная химиотерапия чревата тяжелыми побочными эффектами, однако при соблюдении ряда предосторожностей достаточно безопасна. Лечение должно проводиться опытным химиотерапевтом под контролем сывороточной концентрации метотрексата. Если через 48 ч она составляет 1 мкмоль/л и выше, необходимо вводить фолинат кальция в высоких дозах (100 мг/м2), пока концентрация не упадет ниже токсического уровня — 0,02 мкмоль/л (Stoller et al., 1977). Важно поддерживать высокий диурез и щелочную реакцию мочи, так как при низком pH метотрексат откладывается в почечных канальцах. Асцит и плевральный выпот замедляют выведение препарата, усиливая токсичность. Согласно отдельным сообщениям, при развитии олигурической ОПН гемодиализ обеспечивает выведение метотрексата со скоростью, равной половине скорости выведения при нормальной функции почек (Wall et al., 1996).

Аналоги пиримидинов

Это неоднородная группа противоопухолевых препаратов (рис. 52.8), которые благодаря сходству с естественными метаболитами ингибируют синтез пиримидиновых нуклеотидов или нарушают образование и функции нуклеиновых кислот. Так, аналоги дезоксицитидина блокируют синтез ДНК, а аналог урацила фторурацил нарушает синтез дТМФ, а также процессинг и функции РНК. Аналоги пиримидинов используются при различных болезнях, включая злокачественные новообразования, псориаз и инфекции, вызванные грибами и ДНК-содержащими вирусами. Знание путей активации и метаболизма этих препаратов помогает в разработке схем полихимиоте
апии, в которых разные препараты усиливают действие друг друга.

Среди производных фторурацила наибольшее значение имеет капецитабин (М-4-пентоксикарбонил-5′-дезоксифторцитидин), активный при раке молочной железы и толстой кишки. Препарат принимают внутрь. В печени, других тканях и в опухоли он под действием карбоксилэстераз превращается в 5′-дез-оксифторцитидин. Далее цитидиндезаминаза переводит последний в 5′-дезоксифторуридин. На следующем этапе тимидин-фосфорилаза отщепляет 5′-дезоксирибозу, и в результате внутри клетки образуется фторурацил. К капецитабину особенно чувствительны опухоли с повышенной активностью тимидин-фосфорилазы (Ishikawa et al., 1998).

Нуклеотиды РНК и ДНК содержат соответственно рибозу и 2′-дезоксирибозу. Исследованы аналоги пиримидинов с различными модификациями этих моносахаридов. Например, путем замены в цитидине рибозы на арабинозу был получен цитарабин (l-b-D-арабщюзилщггозин). Как видно на рис. 52.8, у рибозы 2′-гидроксигруппа обращена вниз (a-конфигурация), а у арабинозы — вверх (бета-конфигурация), благодаря чему ферменты распознают цитарабин как дезоксицитидин и фосфорилируют его с образованием трифосфата, который конкурирует с дезокси-ЦТФ за встраивание в ДНК (Chabneret al., 2001). Встраивание цитарабинтрифосфата в ДНК прекращает репликацию и нарушает транскрипцию.

Большое внимание привлекают два других аналога цитидина (рис. 52.8). Азацитидин как аналог цитидина относится к антиметаболитам, он встраивается в основном в РНК и активен при лейкозах; в то же время препарат ингибирует метилирование цитидина в ДНК (необходимое для нормального функционирования хроматина) и вызывает дифференцировку опухолевых клеток in vitro. Гемцитабин (2’,2′-дифтордезоксицигидин) встраивается в ДНК и препятствует продолжению репликации. Он активен при различных солидных опухолях, включая рак поджелудочной железы, легкого и яичников.

Фторпиримидины

Механизм действия. Для проявления цитотоксического действия фторурацил нуждается в активации путем рибозилирования и фосфорил и рова ния (рис. S2.9). Существует несколько путей образования фтор-УМФ из фторурацила. Фторурацил превращается вофторуридин под действием уридинфосфорилазы и далее — во фтор-УМФ под действием уридинкиназы; в реакции фторурацила с фосфорибозилпирофосфатом, катализируемой оротатфосфорибозилтрансферазой, фтор-УМФ образуется в одну стадию. Далее последний может претерпевать другие изменения, в том числе встраиваться в РНК. Однако ключевую роль для цитотоксического действия играют превращение фтор-УМф во фтор-УДФ, восстановление фтор-УДФ рибонуклеозидци-фосфатредуктазой до фтордезокси-УДФ и последующее дефосфорилирование до фтордезокси-УМФ — мощного ингибитора тимидилатсинтазы. Последний может образовываться и в две стадии, когда тимидинфосфорилаза превращает фторурацил во фтордезоксиуридин, который с помощью тимидинкиназы превращается во фтордезокси-УМФ. Часть этих метаболических путей можно обойти путем использования флоксуридина (фтор-дезоксиуридина), из которого под действием тимидинкиназы сразу образуется фтордезокси-УМФ.

Описаны различные механизмы устойчивости к фторурацилу и флоксуридину, включая прекращение синтеза или снижение активности ферментов, необходимых для активации фторурацила, снижение активности цитидилаткиназы (что препятствует его включению в РНК), амплификацию гена тимидилатсинтазы (Washtein, 1982) и изменение ее структуры со снижением сродства к фтордезокси-У МФ (Barbour et al., 1990). Согласно экспериментальным и клиническим исследованиям, активность фторурацила возрастает при низком уровне тимидинфосфорилазы и дигидропиримидиндегидрогеназы, участвующих в его катаболизме, а также тимидилатсинтазы, его фермента-мишени (van Т riest et al., 2000). Показано, что уровень тимидилатсинтазы подвержен тонкой саморегуляции по принципу обратной связи: фермент связывается со своей мРНК и препятствует трансляции. Благодаря этому активность тимидилатсинтазы быстро меняется в зависимости от потребностей клетки в разные периоды клеточного цикла. Описанный механизм может играть важную роль в быстрой выработке устойчивости к фторурацилу (Chu et al., 1991; Swain et al., 1989). В некоторых опухолевых клетках снижена концентрация 5,10-метилен-ТГФК, из-за чего не образуются тройные ингибирующие комплексы между ней, фтордезокси-У МФ и тимидилатсинтазой. Как показывают экспериментальные и клинические данные, добавление экзогенного восстановленного фолата в виде фолината кальция способствует возникновению этих комплексов и повышает эффективность фторурацила (Ullman et al., 1978; Grogan et al., 1993).

Следует заметить, что, за исключением сниженной концентрации восстановленных фолатов, клиническое значение других механизмов устойчивости к фторурацилу и его аналогам не установлено (Grem et al., 1987).

Для усиления активности фторурацил назначают вместе с рядом препаратов, обладающих различными механизмами действия (табл. 52.2). Кроме фолината кальция наибольший интерес вызывают сочетания фторурацила с метотрексатом, интер-феронами и цисплатином, все эти сочетания проходят клинические испытания. Вещества, блокирующие синтез пиримидинов на ранних стадиях (например, ингибитор аспартаткарбамо-илгрансферазы N -фосфоноацетил-L-аспартат), усиливают действие фторурацила в экспериментальных условиях, однако их клиническая эффективность не доказана (Grem et al., 1988). Метотрексат, блокируя синтез пуринов, повышает уровень фосфорибозилпирофосфата, что способствует активации фторурацила и усиливает его цитотокснческое действие; метотрексат должен назначаться перед фторурацилом, а не наоборот. Показано, что сочетание фторурацила с цисплатином высокоэффективно при опухолях головы и шеи, однако молекулярные основы взаимодействия этих препаратов изучены недостаточно (Grem, 2001).

Фармакокинетика. Фторурацил и флоксуридин вводят в/в, так как их биодоступность при приеме внутрь невелика и подвержена сильным колебаниям. Они разрушаются во многих тканях, особенно в печени. Тимидинфосфорилаза и дезоксиури-динфосфорилаза превращают флоксуридин во фторурацил, который инактивируется дигидропиримидиндегидрогеназой путем восстановления пиримидинового кольца. Дигидропирими-диндегидрогеназа содержится в печени, слизистой кишечника и других тканях, а также в опухолях; врожденная недостаточность этого фермента резко повышает чувствительность к фторурацилу (Lu et al., 1993; Milano et al., 1999). В тех редких случаях, когда фермент совсем отсутствует, даже обычные дозы фторурацила вызывают тяжелые побочные эффекты. Выявить таких больных позволяет определение дигидропиримидиндегидрогеназы в лейкоцитах или измерение отношения сывороточных концентраций фторурацила и его метаболита 5,6-дигид-рофторурацила (Heidelberger, 1975; Zhang et al., 1992). Последний в итоге превращается в а-фтор-бета-аланин (2-фтор-З-амино-пропионат).

При введении фторурацила в/в струйно его сывороточная концентрация достигает 0,1—1 ммоль/л; Т1/2 составляет 10— 20 мин. В течение 24 ч после однократного введения лишь 5—10% препарата выделяется с мочой. Несмотря на высокую активность дигидропиримидиндегидрогеназы в печени, печеночная недостаточность не требует снижения дозы, так как в печени этот фермент имеется в избытке и, кроме того, фторурацил может разрушаться и в других тканях. При д лительной в/в инфузии в течение 24—120 ч сывороточная концентрация фторурацила колеблется в пределах 0,5—8 мкмоль/л. Препарат легко проникает в СМЖ: после введения обычных доз его концентрация в СМЖ в течение 12 ч превышает 0,01 мкмоль/л (Grem,2001).

Капецитабин хорошо всасывается при приеме внутрь, создавая высокую сывороточную концентрацию 5′-дезоксифторуридина (Т1/2 около 1 ч) и в 10 раз меньшую концентрацию фторурацила. Печеночная недостаточность замедляет превращение капецитабина в 5’-дезоксифторуридин и во фторурацил, но не известно, возрастает ли при этом риск токсического действия (Twelves etal., 1999).

Применение. Фторурацил вызывает ремиссию у 10—20% больных с метастазирующими опухолями молочной железы и ЖКТ; кроме того, он помогает при раке яичников, шейки матки, мочевого пузыря, предстательной и поджелудочной желез и ротоглотки. Больным в удовлетворительном состоянии (без истощения и нарушения кроветворения) фторурацил назначают еженедельно по 750 мг/м2 (без фолината кальция) или по 500—600 мг/м2 (с фолинатом кальция), лечение длится 6—8 нед. Другая схема — по 500 мг/м2/сут в течение 5 сут с повторением курса каждый месяц, при сочетании с фолинатом кальция дозу снижают до 375—425 мг/м2 из-за риска стоматита и поноса. Кроме того, фто

Видео по теме

.
Редактор: профессор А.Г. Гилман Изд.: Практика, 2006 год.