средства Противоопухолевые препараты

Химиотерапия злокачественных новообразований

Успехи химиотерапии занимают особое место среди достижений медицины за последние 40 лет. Разработаны методы лечения ранее смертельных заболеваний — опухолей яичка, лимфом, лейкозов. Теперь химиотерапию назначают при заболеваниях, лечение которых прежде ограничивалось лишь местным воздействием (хирургическое лечение, лучевая терапия) или симптоматическими мероприятиями. Кроме того, после операций по поводу рака молочной железы и толстой кишки широко применяют адъювантную химиотерапию, а лечение других опухолей (местнораспространенных опухолей головы и шеи, рака легкого, пищевода и шейки матки, сарком мягких тканей и солидных опухолей у детей) начинают с комбинированного воздействия, включающего химиотерапию. Клиническая онкология постоянно развивается. Разрабатываются и проходят клинические испытания новые методы, в том числе генотерапия, использование иммуномодуляторов, колониестимулирующих факторов, индукторов дифференцировки и ингибиторов ангиогенеза. Многие из этих методов уже применяются в клинике, причем не только в онкологии. Например, противоопухолевые препараты используют в качестве иммунодепрессантов при ревматоидном артрите (метотрексат, циклофосфамид), при трансплантации органов (метотрексат, азатиоприн), при серповидноклеточной анемии (гидроксимочевина), при псориазе (метотрексат); триметрексат и фолинат кальция применяют как антипротозойные средства. Таким образом, с этими препаратами имеют дело врачи разных специальностей.

В то же время противоопухолевые средства, как никакие другие, имеют очень узкий терапевтический диапазон и иногда вызывают тяжелые побочные эффекты. Поэтому для успешного применения этих препаратов необходимо знать их фармакокинетику, механизм действия и лекарственные взаимодействия.

Новые противоопухолевые средства обычно получают, испытывая действие различных природных и синтетических соединений на злокачественные новообразования у животных, обычно на лейкоз у мышей. Большинство препаратов, открытых в первые 20 лет развития химиотерапии (1950—1970-е гг.), взаимодействуют с ДНК или ее предшественниками, повреждая ДНК или нарушая ее репликацию (рис. IX. 1). В последние годы благодаря изучению патогенеза злокачественных новообразований интерес исследователей сместился от более привычных природных (например, паклитаксела) и полусинтетических (например, этопозида) противоопухолевых препаратов, нарушающих пролиферацию клеток, к веществам с другими механизмами действия. Так, ИЛ-2 стимулирует пролиферацию NK-лимфоцитов и цитотоксических Т-лимфоцитов, в ряде случаев вызывая ремиссию при раке почки и меланоме — опухолях, устойчивых к другим препаратам. Третиноин (полностью транс-ретиноевая кислота) вызывает дифференцировку опухолевых клеток и позволяет достичь ремиссии при остром промиелоци-тарном лейкозе, даже если стандартная химиотерапия неэффективна. Близкий по строению изотретиноин (13-цис-ретиноевая кислота) снижает риск метахронных опухолей головы и шеи. Широкие перспективы открывает воздействие на онкогены и опухолевые антигены. Например, при хроническом миелолейкозе в результате транслокации возникает химерный ген BCR-ABL1, кодирующий белок с тирозинкиназной активностью, который стимулирует пролиферацию лейкозных клеток и блокирует их апоптоз. Ингибитор этой тирозинкиназной активности, иматиниб, существенно повышает вероятность ремиссии на развернутой стадии заболевания при устойчивости к стандартной химиотерапии. Аналогично действуют препараты, мишенью которых служат опухолевые антигены. Например, моноклональные антитела к рецептору ЕгЪВ2 эффективны при раке молочной железы. В будущем препараты, разработанные с учетом молекулярно-генетических особенностей опухоли, способны радикально изменить подход к лечению злокачественных новообразований (Kaelin, 1999). В табл. IX. 1 обобщены данные о противоопухолевых препаратах. Классификация, приводимая в гл. 52, представляется наиболее удобной для описания этих препаратов.

Однако новые препараты едва ли полностью вытеснят стандартную химиотерапию, так как ее эффективность в последние годы возросла, а побочное действие все чаще удается предотвратить или устранить. Эти успехи связаны, в частности, со следующими факторами.

• Противоопухолевые препараты (часто в сочетании с хирургическим лечением или лучевой терапией) стали назначать на ранних стадиях заболевания, когда опухоль более чувствительна к химиотерапии и лечение лучше переносится. Адъювантную и неоадъювантную химиотерапию используют при опухолях головы и шеи, раке пищевода, легкого, молочной железы.

• Применение колониестимулирующих факторов (препараты Г-КСФ и ГМ-КСФ; гл. 54) повысило безопасность высокодозной химиотерапии благодаря сокращению периода лейкопении и снижению риска тяжелых инфекций. Клонирован ген тромбопоэтина, однако его препараты пока мало применяют в клинике.

• Изучение механизмов устойчивости к противоопухолевым препаратам позволило разработать более рациональные схемы химиотерапии; высокодозную химиотерапию стали применять на более ранних этапах лечения.

Назначение только одного противоопухолевого препарата в низких дозах способствует селекции устойчивых опухолевых клеток. Устойчивость бывает избирательной, например за счет снижения активности фермента, активирующего данный препарат (в частности, для цитарабина это дезоксицитидинкиназа), но возможна и полирезистентность, связанная с экспрессией белков, выводящих противоопухолевые препараты из клетки, таких, как Р-гликопротеид, кодируемый геном АВСВ1. Этот белок относится к семейству АТФ-зависимых АВС-переносчиков, обеспечивающих устойчивость к различным природным и полусинтетическим противоопухолевым препаратам. Выяснилось, что полирезистентность могут вызывать и мутации, приводящие к развитию опухоли, например мутации гена — супрессора опухолевого роста ТР53. Этот и подобные ему гены регулируют пролиферацию клеток, и утрата функции таких генов вызывает злокачественную трансформацию. Мутации гена ТР53, его утрата или усиление экспрессии гена BCL2 (его транслокация наблюдается при лимфоме из клеток центра фолликула) нарушают апоптоз, вследствие чего опухолевые клетки не гибнут, несмотря на повреждение ДНК. По-видимому, сохранность механизмов апоптоза во многом определяет чувствительность к противоопухолевым препаратам, поэтому идет поиск препаратов, которые восстанавливают способность опухолевых клеток к апоптозу. Механизмы устойчивости к противоопухолевым препаратам подробно описаны в гл. 52.

При разработке схем химиотерапии надо учитывать ряд факторов. Во-первых, полихимиотерапия обычно более эффективна, чем монохимиотерапия, — во многом из-за того, что противоопухолевые препараты с разными точками приложения усиливают действие друг друга Во-вторых, желательно сочетать препараты, отличающиеся по механизмам устойчивости и основным побочным эффектам. В-третьих, для предотвращения рецидива опухоли необходимо назначать дозы препаратов, близкие к максимальным, при максимально частом их введении; иными словами, высокая интенсивность дозы (количество препарата, вводимое за единицу времени) -ключевой фактор успеха химиотерапии. Наконец, уничтожение опухоли требует большого числа курсов лечения, так как опухолевая масса обычно превышает 1 г (10 в 9 клеток), а каждый курс химиотерапии уничтожает менее 99% клеток.

Таблица IX. 1. Противоопухолевые препараты

Перспективы

В настоящее время лечение онкологических заболеваний сводится к хирургическому вмешательству, лучевой терапии и химиотерапии, однако развитие молекулярной онкологии и изучение особенностей регуляции роста нормальных и опухолевых клеток открывают множество точек приложения для новых методов лечения.

В первую очередь это механизмы, которые контролируют целость ДНК на протяжении клеточного цикла, регулируют клеточный цикл при недостатке питательных веществ и факторов роста, а также запускают апоптоз при неблагоприятных внутренних или внешних воздействиях. Как и ожидалось, злокачественному перерождению клеток способствуют нарушение нормальной регуляции клеточного цикла— мутации или делеции генов — супрессоров опухолевого роста ТР53 и CDKN2A, амплификация или усиление экспрессии генов, препятствующих апоптозу (например, BCL2, вовлеченного в транслокацию при лимфоме из клеток центра фолликула), и усиление синтеза циклина D1, ускоряющего вступление клеток в период S. Эти изменения сопровождаются не только неконтролируемой пролиферацией, но и нарушением апоптоза, что способствует возникновению устойчивости к лучевой терапии и химиотерапии. Таким образом, основные усилия должны быть направлены на восстановление в опухолевых клетках контроля над клеточным циклом и способности к апоптозу. Однако заменить белок р53, утраченный в результате мутации, крайне сложно: с этой целью исследуются как небелковые молекулы, имитирующие его функции, так и возможности геноте-рапии — внедрения в опухоль нормального гена ТР53 (гл. 5).

Благодаря прогрессу молекулярной онкологии разработаны и другие группы противоопухолевых средств, включая индукторы дифференцировки и ингибиторы ангиогенеза (Kerbel, 2000). Мощным толчком к исследованию первых послужила эффективность третиноина при остром промиелоцитарном лейкозе. Хотя монотерапия третиноином не позволяет добиться излечения, он вызывает ремиссию при устойчивости к цитостатикам без свойственного последним угнетения кроветворения. В качестве индукторов дифференцировки при злокачественных новообразованиях и предраковых заболеваниях испытываются гормональные препараты, ингибиторы гистондеацетилаз, ретиноиды и аналоги витамина D. По мере развития генодиагностики и выявления лиц с высоким риском злокачественных новообразований эти средства будут приобретать все большее значение. Важную роль в обеспечении кровоснабжения опухоли играет ангиогенез. Его изучение привело к попыткам воспрепятствовать пролиферации эндотелия с помощью низких доз цитостатиков и ряда новых препаратов, включая моноклональные антитела к факторам роста эндотелия и их рецепторам, а также низкомолекулярные антагонисты этих рецепторов, например пептиды эндостатин и ангиостатин. Новым подходам к разработке противоопухолевых средств посвящен специальный выпуск Journal of Clinical Investigation (Kaelin, 1999, и последующие статьи). Здесь следует упомянуть иматиниб, ингибитор тирозинкиназы, кодируемой геном BCR-ABL1. Монотерапия этим препаратом оказалась очень эффективна при хроническом миелолейкозе (Drucker and Lydon, 2000), поэтому недавно препарат был одобрен ФДА.

Кроме препаратов, действующих на опухоль, исследуются также пути стимуляции противоопухолевого иммунитета. Проходят испытания вакцины, стимулирующие иммунный ответ на специфические опухолевые антигены (онкогены или химерные белки), моноклональные антитела, конъюгированные с токсинами или радиоизотопами (Kawakami et al., 1994), и модифицированные дендритные клетки. Моноклональные антитела к поверхностным антигенам опухолевых клеток нашли применение в качестве монотерапии (ритуксимаб при В-клеточных лимфомах) и в сочетании с цитостатиками (трастузумаб при раке молочной железы). В предварительных испытаниях показана клиническая эффективность антител к рецептору эпидермального фактора роста (цетуксимаб) и антигену 17-1 А, который экспрессируют клетки рака толстой кишки (эдреколомаб).

Расшифровка генома человека открывает возможности более подробного изучения мутаций, ведущих к различным злокачественным новообразованиям. В первую очередь будут найдены опухолевые маркеры, важные для диагностики, но в итоге можно ожидать появления новых препаратов, действующих на опухолевые клетки. Несомненно, в дальнейших изданиях этой книги классификация противоопухолевых средств будет во многом пересмотрена. Можно надеяться, что новые препараты обеспечат более мощное и специфическое лечение при заболеваниях, на сегодняшний день остающихся смертельными.

.
Редактор: профессор А.Г. Гилман Изд.: Практика, 2006 год.