Содержание
Антипротозойные средства
Человек служит резервуаром для множества возбудителей протозойных инфекций, которые переносятся насекомыми, передаются непосредственно от других млекопитающих или от человека к человеку. Поскольку простейшие быстро размножаются в организме хозяина, а эффективные вакцины пока недоступны, медикаментозное лечение остается единственным методом борьбы с протозойными инфекциями и их распространением. Важнейшую роль в защите организма от протозойных инфекций играет иммунная система. Поэтому оппортунистические протозойные инфекции чаще встречаются у детей, у лиц, страдающих злокачественными новообразованиями или перенесших трансплантацию органов, у получающих иммунодепрессанты или большие дозы антибиотиков, а также на поздних стадиях ВИЧ-инфекции. Лечить такие инфекции на фоне иммунодефицита особенно сложно, и результат часто оказывается неудовлетворительным.
Несмотря на значительный прогресс в паразитологии, иммунологии и изучении патогенеза протозойных инфекций, новых антипротозойных средств очень мало. По-прежнему нет эффективных препаратов для лечения сонной болезни и хронической стадии болезни Чагаса. Многие препараты токсичны уже в терапевтических дозах, а с появлением устойчивых штаммов ситуация только усугубляется. Более того, распространение устойчивости ставит под угрозу применение и других, менее токсичных, препаратов.
В данной главе описаны важнейшие протозойные инфекции у человека (за исключением малярии) и препараты, применяемые для их лечения. Вначале рассмотрены амебиаз, лямблиоз и трихомоноз — повсеместно распространенные инфекции, вызываемые анаэробными простейшими. Затем следует описание токсоплазмоза и криптоспоридиоза — заболеваний, особенно опасных на фоне иммунодефицита, в частности у больных ВИЧ-инфекцией. Рассмотрены также трипаносомозы и лейишаниозы — тяжелейшие инфекции, вызываемые различными представителями отряда Kinetoplastidae и поражающие миллионы людей в тропических странах. Упоминаются и не столь распространенные инфекции, такие, как балантидиаз и бабезиоз. Подробно рассмотрены фармакологические свойства и применение антипротозойных средств первого ряда — дилоксанида, эф-лорнитина, меларсопрола, метронидазола, нифуртимокса, пентамидина, стибоглюконата натрия и сурамина. Менее подробно описаны препараты второго ряда и средства, представляющие лишь исторический интерес (хлорохин, эметина гидрохлорид, дегидроэметин, дийодгидроксихинолин, мепакрин и ряд антибиотиков). В конце главы кратко обсуждаются перспективы антимикробной терапии протозойных инфекций.
Протозойные инфекции человека
Амебиаз
Амебиазом страдает около 10% населения; ежегодно им заболевают около 50 млн человек, из которых около 100 000 умирают. Случаи заражения амебиазом в США довольно редки, его распространенность среди населения составляет 2—4%. Чаще всего амебиаз встречается в малообеспеченных слоях населения и в перенаселенных закрытых учреждениях, где не соблюдаются правила гигиены. От инфицированных лиц выделены два штамма Entamoeba spp. (Entamoeba histolytica и Entamoeba dispar), которые морфологически одинаковы, но различаются по генетическим и биохимическим признакам. Из двух видов заболевание вызывает только Entamoeba histolytica (10% случаев), при заражении Entamoeba dispar (90% случаев) развивается носительство. Кроме человека, другие хозяева для этих простейших не известны. Единственный механизм передачи — фекально-оральный. Заражение происходит при попадании в организм цист из загрязненной калом воды или пищи. Цисты выдерживают высокую кислотность желудочного содержимого и в тонкой кишке превращаются в трофозоитов, которые обычно входят в состав нормальной микрофлоры толстой кишки: здесь они образуют новые цисты, не причиняя вреда организму. Однако примерно в 1% случаев трофозоиты Entamoeba histolytica поражают слизистую кишечника и вызывают амебный колит разной степени тяжести (от легкого до тяжелого), который может быть как острым, так и хроническим. В ряде случаев развивается внекишечный амебиаз с образованием абсцессов в печени (реже, в головном мозге и в других органах) и общими симптомами (Ravdin, 1995).
Лекарственные средства, используемые для лечения амебиаза, можно разделить на три группы: просветные (прямые) амебоциды, тканевые амебоциды и универсальные амебоциды. Просветные амебоциды действуют только на просветные формы амеб. К препаратам этой группы относятся дилоксанид, дийодгидроксихинолин и паромомицин (аминогликозид, который плохо всасывается в ЖКТ). Их применяют при носительстве и легком кишечном амебиазе, а также после амебоиидов других групп — для уничтожения цист возбудителя. Тканевые амебоциды — дегидроэметин и хлорохин — действуют только на возбудителей, находящихся в тканях. Эти препараты назначают при тяжелом амебном колите (дегидроэметин) или амебном абсцессе печени (дегидроэметин или хлорохин), но только в том случае, если другие препараты не действуют или вызывают тяжелые побочные эффекты. Универсальные амебоциды — в первую очередь метронидазол (производное нитроимидазола) — эффективны и при кишечном, и при внекишечном амебиазе. Появление метронидазола и его аналогов тинидазола и орнидазола стало крупным достижением в лечении амебиаза (в США выпускается только метронидазол). Метронидазол хорошо всасывается, и его концентрация в толстой кишке может быть ниже терапевтической, поэтому он наиболее эффективен при внекишечном амебиазе. При тяжелом кишечном амебиазе метронидазол можно применять в сочетании с антибиотиками (например, паромо-мицином или тетрациклином). После метронидазола обычно назначают какой-либо просветный амебоцид для уничтожения цист. При носительстве, то есть бессимптомном выделении цист, определяют антигены Entamoeba spp. в кале (Haque et al., 1998) и при выявлении Entamoeba histolytica назначают просветные амебоциды. Если провести такое исследование и исключить заражение Entamoeba histolytica невозможно, также назначают просветные амебоциды (World Health Organization, 1997).
Лямблиоз
Возбудитель лямблиоза — жгутиковое простейшее Giardia lambiia. Это заболевание распространено повсеместно; в США из протозойных кишечных инфекций оно встречается чаше других (Farthing, 19%). В большинстве случаев лямблиоз протекает бессимптомно, но может проявляться преходящим или хроническим поносом. Заболевание может носить спорадический или эпидемический характер. Лямблиоз следует предположить, если понос без примеси крови продолжается 2 нед и больше. При лямблиозе может нарушаться всасывание, что проявляется стеатореей и потерей веса. При гипогаммаглобулине-мии инфекция может представлять угрозу для жизни. Заражение происходит при попадании в организм цист возбудителя — чаще всего из загрязненной калом воды или пиши. Хотя некоторые виды млекопитающих могут служить резервуарами Giardia lambiia, наличие промежуточного хозяина необязательно. Передача возбудителя от человека к человеку часто происходит в детских садах и яслях, закрытых учреждениях и среди гомосексуалистов. Цисты длительное время сохраняются в холодной воде, поэтому туристы могут заразиться, употребляя некипяченую воду из естественных источников. Местные вспышки лямблиоза возникают, как правило, вследствие попадания цист в системы водоснабжения. В верхних отделах тонкой кишки из цист выходят подвижные трофозоиты, которые, однако, не обязательно вызывают заболевание. Диагноз лямблиоза устанавливают при обнаружении цист или трофозоитов в кале либо трофозоитов в содержимом двенадцатиперстной кишки. Обычно эффективен прием метронидазола внутрь в течение 5 сут, хотя в ряде случаев может потребоваться повторный или более длительный курс лечения. Однократный прием тинидазола — аналога нитроимидазола, применяемого за пределами США, по-видимому, еще более эффективен, чем лечение метронида-золом. Детям часто назначают фуразолидон: он несколько менее эффективен, но его выпускают в жидкой лекарственной форме с приятным вкусом. Беременным назначают паромомицин — аминогликозид, который плохо всасывается в ЖКТ и потому не оказывает мутагенного действия. Как ни странно, единственный разрешенный ФДА препарат для лечения лямблиоза в США — фуразолидон (Ortega and Adam, 1997).
Трихомоноз
Возбудитель трихомоноза — жгутиковое простейшее Trichomonas vaginalis. Этот микроорганизм паразитируете мочевых путях и половых органах. Он вызывает вагинит у женщин и уретрит (впрочем, нечасто) — у мужчин. Заражение происходит половым путем. В мире трихомонозом ежегодно заражаются свыше 200 млн человек. В США каждый год заражаются по крайней мере 3 млн женщин, причем трихомоноз наиболее распространен среди лиц, ведущих беспорядочную половую жизнь (Heine and McGregor, 1993). В выделениях из влагалища обнаруживаются лишь трофозоиты Trichomonas vaginalis. Подтвержденные случаи трихомоноза успешно излечиваются мет-ронидазолом. Наиболее частые причины его неэффективности — несоблюдение схемы лечения или повторное заражение от не-леченного партнера, у которого инфекция протекает бессимптомно. Однако в последнее время от больных все чаше выделяют штаммы Trichomonas vaginalis, устойчивые к метронидазолу, и не исключена вероятность их повсеместного распространения (Sobel et al., 1999). За пределами США для лечения трихомоноза предпочитают применять аналоги нитроимидазола, например тинидазол. Но и к этим препаратам развивается устойчивость, поэтому ведутся испытания других средств (в частности, паромомицина для интравагинального введения).
Токсоплазмоз
Токсоплазмоз — это зоонозная инфекция, возбудителем которой служит облигатный внутриклеточный паразит Toxoplasma gondii (Wong and Remington, 1993). Это заболевание распространено по всему миру. Хотя природными хозяевами паразита служат домашние кошки и другие представители семейства кошачьих, цисты (цистоюиты) выделены от всех изученных видов млекопитающих. Основные пути заражения человека: I) употребление в пишу непроверенного или недожаренного мяса, содержащего цисты, 2) употребление зелени и овощей, загрязненных почвой, в которой содержатся ооцисты, 3) попадание ооцист из фекалий больных токсоплазмозом кошек, 4) трансплацентарная передача плоду эндозоитов от инфицированной матери.
У лиц с нормальным иммунитетом симптомы возникают лишь в 10—20% случаев заражения. В то же время в США серопозитивны около 70% взрослого населения. При нормальном иммунитете острый токсоплазмоз обычно проходит без лечения. Врожденный токсоплазмоз (как правило, в виде хориоретинита) может проявиться даже через IS—20 лет. Лица с нарушенным иммунитетом предрасположены к токсоплазменному энцефалиту, который обусловлен выходом цистозоитов из цист непосредственно в головном мозге. Токсоплазменный энцефалит — основная причина смерти у больных СПИДом, и именно для этой группы больных разработка эффективных методов лечения токсоплазмоза стоит особенно остро. Лечение токсоп-лазменного энцефалита начинают с антагонистов фолиевой кислоты пириметамина и сульфадиазина — во избежание рецидивов эти препараты назначают на длительный срок (Georgiev, 1994). Однако примерно в 50% случаев лечение приходится прерывать из-за токсичности (главным образом, сульфадиазина). В таких случаях сульфадиазин чаще всего заменяют на клинда-мицин, хотя, поданным предварительных испытаний, сходный эффект дают и другие антимикробные препараты (например, спирамицин и триметрексат). Атоваквон, действующий как на эндозоиты, так и на цисты Toxoplasma gondii, переносится лучше пириметамина и сульфадиазина, но может быть не столь эффективным (Torres etal., 1997;см. также гл. 40). Поскольку спирамицин накапливается в плаценте, его рекомендуют применять при токсоплазмозе у беременных (в первые 20 нед беременности) для снижения риска врожденного токсоплазмоза. На более поздних сроках беременности либо продолжают лечение спирамицином, либо заменяют его пириметамином и суль-фадиазином (Georgiev, 1994).
Криптоспоридиоз
Кокцидии рода Cryptosporidium обнаружены у млекопитающих, рыб, птиц и пресмыкающихся. Патогенность кокцидий для человека установлена в 1976 г. У человека и домашних животных эти простейшие могут вызывать тяжелый водянистый понос (Griffiths, 1998). Заразные ооцисты, выделяемые с калом, могут передаваться как непосредственно от человека к человеку, так и через загрязненные источники водоснабжения. Именно последний путь передачи характерен для эпидемических вспышек криптоспоридиоза. В группу риска входят путешественники, дети в детских садах, гомосексуалисты, лица, работающие с животными (дрессировщики, ветеринары), и медицинские работники. Криптоспоридиозу особенно подвержены лица со сниженным иммунитетом. Заражение происходит при проглатывании зрелых ооцист возбудителя. В кишечнике их оболочка разрушается, высвобождая спорозоитов, которые внедряются в эпителий кишки. Впрочем, в цитоплазму клеток они не проникают, задерживаясь у апикальной мембраны энтероцитов. В большинстве случаев заболевание не требует никакого лечения. Однако на фоне иммунодефицита (в частности, при СПИДе) криптоспоридиоз проявляется профузным секреторным поносом, и во избежание тяжелых электролитных нарушений и обезвоживания больных госпитализируют и проводят симптоматическое лечение. При хроническом крипто-споридиозе на фоне СПИДа иногда назначают паромомицин в сочетании с азитромицином (Sniuh et al.. 1998). Однако действительно эффективных средств для лечения криптоспоридиоза пока нет.
Трипаносомозы
Сонная болезнь (африканский трипаносомоз)
Это заболевание вызывают жгутиковые простейшие, относящиеся к виду Trypanosoma brucei. Они переносятся кровососущими мухами рода Glossina (муха це-це). Возбудители встречаются в Центральной, Западной и Восточной Африке, где они вызывают болезнь скота (нагана). У человека в отсутствие лечения заражение часто приводит к смертельному исходу. Благодаря строгим профилактическим мерам, уничтожению мух и раннему началу лечения распространение сонной болезни к началу 1960-х гг. сократилось до минимума. Однако из-за ослабления профилактических мер, массовой миграции населения и социальных потрясений в связи с вооруженными конфликтами в 1990-х гг. заболеваемость вновь резко выросла. По оценкам, среди жителей Африки носителями Тrypanosoma brucei являются 300—500 млн человек. Среди жителей США, возвращающихся из Африки, случаи носительства довольно редки. Заболеванию предшествует диссеминация возбудителя по всему организму. Ранняя, или гематмфатическая, стадия сонной болезни, когда поражения ЦНС еще нет, характеризуется лихорадкой, увеличением лимфоузлов, спленомегалией и, в ряде случаев, миокардитом. Вовлечение в патологический процесс ЦНС знаменует позднюю, или менинго’знцефалитическую, стадию заболевания. Возбудителями родезийской (восточноафриканской) и гамбийской (западноафриканской) форм сонной болезни служат два подвида возбудителя — соответственно Тrypanosoma brucei rhodesiense и Trypanosoma brucei gambiense. При заражении Trypanosoma brucei rhodesiense рано возникает поражение ЦНС, заболевание быстро прогрессирует и обычно заканчивается смертью от сердечной недостаточности. Гамбийская форма протекает не столь быстро, а нарушения со стороны ЦНС появляются позже. Многие десятилетия для лечения сонной болезни применяют одни и те же стандартные препараты — сурамин, пентамидин и меларсопрол. Их вводят в/в в течение длительного времени, но в некоторых случаях они оказываются неэффективны. Кроме того, все три препарата токсичны (Рёрхп and Milord, 1994). На менингоэнцефалитической стадии эффективен только меларсопрол, но в 10% случаев он вызывает лекарственную энцефалопатию, приводящую к смерти. В последнее время все чаще отмечается устойчивость к этому препарату. Несмотря на то что у Тrypanosoma brucei выявлено множество молекулярных мишеней и экспериментально установлена эффективность целого ряда новых препаратов, лишь немногие из них нашли применение на практике (Wang, 1995,1997). Один из таких препаратов — эфлорнитин — необратимо ингибирует орнитиндекарбоксилазу (ключевой фермент метаболизма полиаминов у простейших). Этот препарат, который вначале разрабатывали как противоопухолевое средство, оказался весьма эффективен как на гемолимфатической, так и на менингоэнцефалитической стадиях гамбийской формы сонной болезни, иногда даже у больных, которым не помогло лечение меларсопро-лом. Однако при в/в введении в высокой дозе и затем при приеме внутрь в течение н
скольких недель примерно в 40% случаев эфлорнитин давал серьезные побочные эффекты. Кроме того, этот препарат дорог и малоэффективен при лечении родезийской формы сонной болезни (см. ниже, «Эфлорнитин»). Таким образом, широкое его применение представляется маловероятным (P6pin and Milord, 1994).
Болезнь Чагаса (американский трипаносомоз)
Это зоонозная инфекция, вызываемая Trypanosoma cruzi. На пространстве от Южной Калифорнии до Аргентины и Чили болезнью Чагаса поражены около 24 млн человек (Tanowitzet al., 1992; KirchhofT, 19%), причем хроническая форма инфекции у взрослых служит важнейшей причиной дилатационной кардиомиопатии. мегаэзофагуса. мегаколона и смерти. Дети чаше всего заражаются при укусах кровососущих триатомовых клопов (Triatoma spp.), обитающих в бедных сельских постройках. В эндемических районах возбудитель может передаваться трансплацентарно. В месте внедрения возбудителя появляется плотный выступающий над кожей болезненный инфильтрат (чагома). Возможны также лихорадка, увеличение регионарных лимфоузлов, сыпь и гепа-госпленомегапия. В редких случаях возникает острый миокардит и наступает смерть. Заразные трипомастиготы содержатся в экскрементах клопов. При попадании экскрементов на поврежденную кожу и слизистые трипомастиготы внедряются в клетки (особенно в макрофаги), где превращаются в амастигот. Амастиготы активно размножаются и вновь превращаются в трипомастигот. которые попадают в кровоток, а затем внедряются в новые клетки или заглатываются клопом при питании кровью хозяина. Вне клеток Trypanosoma cruzi не размножаются. Острая стадия обычно разрешается за несколько недель или месяцев, и в течение ряда лет инфекция может протекать бессимптомно, лишь время от времени возникает паразитемия. При этом существует опасность передачи возбудителя при переливании крови или заражения сотрудников лаборатории. Со временем болезнь переходит в хроническую стадию, для которой наиболее характерно поражение сердца и ЖКТ. Некоторые штаммы Trypanosoma cruzi обладают особой тропностью к мышечной и нервной ткани, вызывая постепенное разрушение кардиомиоцитов и нейронов межмышечного сплетения кишечника. Участие какого-либо аутоиммунного процесса в патогенезе болезни Чагаса остается под вопросом, особенно в свете недавнего исследования, которое выявило Trypanosoma cruzi в пораженных участках миокарда (Urbina, 1999). Несомненно, однако, что иммунитет (особенно клеточный) играет важную роль в развитии заболевания. Для лечения применяются два препарата — нифуртимокс (относится к нитрофуранам) и бензнидазол (относится к нитроимидазолам). Нифуртимокс распространяется Центром по контролю заболеваемости США. Оба препарата снижают уровень паразитемии и даже могут излечить болезнь Чагаса в острой стадии, но в хронической стадии они действуют намного слабее (Kirchhoff, 1996). И тот, и другой токсичны, но принимать их надо в течение длительного времени. В природе разные штаммы возбудителя различаются по чувствительности к этим препаратам, а в лабораторных условиях могут быть получены устойчивые штаммы. Механизмы действия нифуртимокса и бензнидазола и возникновения к ним устойчивости до конца не изучены, известно лишь, что оба препарата способствуют образованию в клетке свободных радикалов. Несмотря на молекулярные мишени Trypanosoma cruzi, пригодные для лекарственного воздействия, новые препараты для лечения болезни Чагаса разрабатываются медленно — главным образом из-за недостатка финансирования (Urbina, 1999). Вместе с тем в Бразилии, Чили и Венесуэле удалось значительно снизить заболеваемость за счет уничтожения переносчиков и улучшения жилищных условий в сельских районах (World Health Organization, 1999).
Лейшманиозы
Это группа заболеваний, вызываемых облигатными внутриклеточными паразитами — простейшими рода Leishmania (около 20 видов). Лейшманиозы — типичные трансмиссивные инфекции. Резервуаром ее служат представители семейства псовых и мелкие млекопитающие, а переносчиком — москиты рода Phlebotomus (около 30 видов). Лейшманиозы распространены на юге Европы и во многих природных зонах тропиков и субтропиков. В организм человека паразит попадает в виде внеклеточных жгутиковых форм (промастигот) во время кровососания. Промастиготы прикрепляются к рецепторам В макрофагов и фагоцитируются ими. Внутри фаголизосом промастиготы превращаются в амастигот, которые размножаются и после разрушения макрофага захватываются другими макрофагами. Попавшие вместе с кровью в кишечник москита амастиготы вновь превращаются в промастигот, завершая жизненный цикл возбудителя. Течение заболевания и локализация инфекции зависят от вида и подвида возбудителя, распределения зараженных макрофагов в организме и особенно от иммунитета хозяина. Выделяют четыре основные клинические формы заболевания: кожный лейшманиоз, кожно-слизистый лейшманиоз, диффузный кожный лейшманиоз и висцеральный лейшманиоз (кала-азар). В настоящее время лейшманиоз считают одной из оппортунистических инфекций у больных СПИДом (Berman, 1997).
Классификация, клиническая картина, течение, иммунитет и выбор средств лечения различных форм лейшманиоза у человека подробно рассмотрены в обзоре Herwaldt (1999b), представлены также данные по биохимии возбудителя. За исключением кожного лейшманиоза, который обычно проходит самостоятельно, все остальные клинические формы требуют лечения. Препараты пятивалентной сурьмы для парентерального применения в большинстве случаев эффективны и безопасны. Назначают их в соответствии с эмпирически подобранными схемами. Недостатками являются необходимость длительного лечения и рост устойчивости лейшманий к препаратам сурьмы.
В последнее время снова стали применять амфотерицин В и пентамидин, которые из-за высокой токсичности прежде относили к препаратам второго ряда. Предложены новые лекарственные формы и новые схемы лечения этими препаратами. Так, в 1997 г. ФДА утвердило в качестве средства лечения висцерального лейшманиоза липосомный амфотерицин В (гл. 49). Теперь при висцеральном лейшманиозе именно липидные препараты амфотерицина В рассматривают в качестве препаратов первого ряда; особенно полезными они могут оказаться при неэффективности препаратов сурьмы или их плохой переносимости в ходе длительных курсов парентерального введения (Meyerhoff, 1999; Herwaldt, 1999b). Для лечения висцерального лейшманиоза применяли также аминогликозид паромомицин в/в или в/м — в Индии в виде монотерапии, а в других странах в сочетании с препаратами пятивалентной сурьмы. Так как амастиготы лейшманий размножаются в покоящихся макрофагах, но погибают при их активации, в качестве вспомогательного средства применяют иммуномодуляторы (в том числе интерферон у п/к). Решающую роль в защите от лейшманий играет клеточный иммунитет — особенно Т-хелперы типа 1. Именно из-за нарушения клеточного иммунитета лейшманиоз плохо поддается лечению ичасторецидивируетубольныхСПИДом идругими иммунодефицитами. Препаратов для приема внутрь, которые были бы высокоэффективны прилейшманиозах, пока не существует (Herwaldt, 1999а), но имеются экспериментальные данные в пользу ряда соединений, нарушающих биосинтез липидов у лейшманий (Urbina, 1999).
Другие протозойные инфекции
Из множества не столь распространенных протозойных инфекций здесь рассматриваются лишь отдельные заболевания. Подробнее об этих з
Видео по теме
.
Редактор: профессор А.Г. Гилман Изд.: Практика, 2006 год.
