препараты Офтальмологические средства

Офтальмологические средства

В начале статьи мы вкратце рассмотрим анатомию и физиологию глаза, а также особенности фармакодинамики и фармакокинетики и путей введения офтальмологических средств. Вегетотропные средства используют в диагностике анизокории и миастении, лечении глаукомы, при проведении офтальмологических операций (в том числе в лазерной хирургии). Антимикробные средства назначают при флегмоне глазницы, конъюнктивите, кератите, эндофтальмите, ретините, увейте. Витамины и микроэлементы, применяемые как вспомогательные средства, а противовоспалительные средства важны в лечении увеита, ретинита, неврита зрительного нерва. Мы уделим внимание искусственным слезам и другим увлажняющим средствам, назначаемым при ксерофтальмии, а также осмотическим средствам, применяемым для снижения внутриглазного давления. Кроме того, рассматриваются перспективные методы терапевтической офтальмологии: иммунотерапия, вмешательства на генном, молекулярном и клеточном уровне (в том числе применение ингибиторов протеинкиназы С при диабетической ретинопатии), использование нейропротекторных средств при глаукоме.

Историческая справка

В Месопотамии (3000—4000 гт. до н. э.) глазные болезни связывали с вселением нечистой силы и лечили их при помощи религиозных обрядов, дополнительно используя растительные, животные и минеральные вещества. Во времена Гиппократа (460—375 гг. до н. э.) — основоположника древнегреческой медицины — были описаны сотни средств для лечения глазных болезней. Гален и Сусрута классифицировали болезни глаз по анатомическому принципу и использовали предложенные Гиппократом методы лечения (в том числе хирургические) (Duke-Elder, 1962; Albert and Edwards, 1996).

Долгое время глазные болезни лечили эмпирически, используя препараты, предназначавшиеся для лечения внутренних заболеваний. Так, еще в начале XVII века в медицине применяли нитрат серебра. Позже Креде предложил использовать это средство для профилактики конъюнктивита у новорожденных, который часто приводил к слепоте (в то время его основным возбудителем была Neisseria gonorrhoeae). В XIX веке из растений выделили многочисленные органические вещества и стали назначать их при глазных болезнях. Алкалоиды белладонны использовали как яд, в лечении бронхиальной астмы, в косметических целях, а в начале 1800-х гт. белену и белладонну стали применять для лечения ирита. В 1832 г. был выделен атропин, который сразу нашел применение в офтальмологии. В 1875 г. был выделен пилокарпин; в 1877 г. обнаружили, что он способен снижать внутриглазное давление, и это средство стало основой безопасного и эффективного лечения глаукомы.

Краткие сведения об анатомии и о физиологии глаза

Глаз — это высокоспециализированный сенсорный орган. Он отделен от системного кровотока несколькими барьерами: кровь—сетчатка, кровь—водянистая влага, кровь—стекловидное тело. Благодаря такой изоляции глаз представляет собой уникальную фармакологическую лабораторию для изучения, в частности, вегетативных влияний и воспалительных процессов. Глаз — самый доступный для исследования орган. Тем не менее доставка препаратов в ткани глаза одновременно и проста, и сложна (Robinson, 1993).

Вспомогательные органы глаза

Костным вместилищем для глазного яблока служит глазница, имеющая многочисленные расщелины и отверстия, через которые проходят нервы, мышцы, сосуды (рис. 66.1). Жировая клетчатка и соединительнотканные связки (в том числе влагалище глазного яблока, или тенонова капсула) являются его опорой, а шесть глазодвигательных мышц управляют движениями. Позади глазного яблока находится ретробульбарное пространство. Для безопасного введения препаратов под конъюнктиву, в эписклеральное (теноново) или ретробульбарное пространство нужно хорошо знать анатомию глазницы и глазного яблока. Веки выполняют ряд функций, наиболее важная из которых — защита глаза от механических и химических воздействий — возможна благодаря ресницам и обильной чувствительной иннервации. Мигание — это согласованные сокращения круговой мышцы глаза, мышцы, поднимающей верхнее веко, и мышцы Мюллера; при мигании слезная жидкость распределяется по поверхности роговицы и конъюнктивы. В среднем человек мигает 15-20 раз за минуту. Наружная поверхность века покрыта тонкой кожей, а внутренняя выстлана конъюнктивой век — богатой сосудами слизистой, которая продолжается в конъюнктиву глазного яблока. В месте перехода конъюнктивы с верхнего и нижнего век на глазное яблоко образуются верхний и нижний своды конъюнктивы. Лекарственные средства обычно вводят в нижний свод.

Слезный аппарат состоит из желез и выводящих протоков (рис. 66.2). Слезная железа расположена в верхненаружной части глазницы; кроме того, в конъюнктиве имеются мелкие добавочные слезные железы (рис. 66.1). Слезная железа иннервируется вегетативными волокнами (табл. 66.1). Блокадой ее парасимпатической иннервации объясняются жалобы на сухость глаз у больных, принимающих препараты с М-холиноблокирующим действием, например антидепрессанты, Н1-блокаторы и антипаркинсонические средства. В толще хряща каждого века располагаются мейбомиевы железы (рис. 66.1), их жировой секрет препятствует испарению слезной жидкости. В случае поражения этих желез (при розовых угрях, мейбомите) структура и функция пленки слезной жидкости, покрывающей роговицу и конъюнктиву, может нарушаться.

Пленку слезной жидкости можно представить в виде трех слоев. Наружный слой в основном образуют липиды, выделяемые мейбомиевыми железами. Средний слой (на него приходится 98%) состоит из влаги, вырабатываемой слезной железой и добавочными слезными железами. Внутренний слой, граничащий с эпителием роговицы, — это слизь, которую выделяют бокаловидные клетки конъюнктивы. Содержащиеся в слезной жидкости питательные вещества, ферменты и иммуноглобулины питают и защищают роговицу.

Слезоотводящие пути начинаются от маленьких слезных точек, расположенных у внутреннего угла глаза на верхнем и нижнем веках. При мигании слезная жидкость попадает в слезные точки, затем в слезные канальцы, слезный мешок, и, наконец, в носослезный проток, который открывается под нижней носовой раковиной (рис. 66.2). Слизистая нижнего носового хода выстлана мерцательным эпителием и обильно кровоснабжается; по этой причине применяемые местно офтальмологические средства могут попадать через слезоотводящие пути непосредственно в кровоток.

Влияние вегетативных нервов на глаз и его вспомогательные органы

Глазное яблоко

Выделяют передний и задний отделы глаза (рис. 66.3, А). К переднему отделу относят роговицу (в том числе лимб), переднюю и заднюю камеры, трабекулярную сеточку, венозный синус склеры (шлеммов канал), радужку, хрусталик, ресничный поясок (циннову связку), ресничное тело. Задний отдел состоит из склеры, собственно сосудистой оболочки, стекловидного тела, сетчатки, зрительного нерва.

Передний отдел. Роговица прозрачна, лишена сосудов и состоит из пяти слоев: эпителия, передней пограничной пластинки (боуменовой оболочки), стромы, задней пограничной пластинки (десцеметовой оболочки), эндотелия (рис. 66.3, Б).

Эпителий роговицы препятствует проникновению чужеродных веществ, в том числе лекарственных средств; его клетки располагаются в 5—6 слоев. Под базальной мембраной эпителия лежит слой коллагеновых волокон — передняя пограничная пластинка (боуменова оболочка). Примерно 90% всей толщины роговицы приходится надолго стромы. Строма гидрофильна и состоит из расположенных особым образом пластинок коллагеновых волокон, которые синтезируются плоскими отростчатыми клетками (разновидностью фибробластов). Затем следует задняя пограничная пластинка (десцеметова оболочка) которая является базальной мембраной эндотелия роговицы. Он, в свою очередь, образован одним слоем соединенных плот-ными контактами клеток и отвечает за процессы активного транспорта между роговицей и водянистой влагой передней камеры; как и эпителий, эндотелий является гидрофобным барьером. Таким образом, чтобы проникнуть через роговицу, лекарственное средство должно преодолеть гидрофобно-гидрофильно-гидрофобный барьер.

Зона перехода роговицы в склеру называется лимбом; его ширина составляет 1—2 мм. Снаружи от лимба располагается эпителий конъюнктивы (содержит стволовые клетки), поблизости берут начало влагалище глазною яблока и эписклера, ниже проходят венозный синус склеры, трабекулярная сеточка, в том числе ее роговично-склеральная часть (рис. 66.3, Б). Как и слезная жидкость, кровеносные сосуды лимба обеспечивают питание и иммунную защиту роговицы. Передняя камера вмещает около 250 мкл водянистой влаги. Радужно-роговичный угол спереди ограничен роговицей, сзади — корнем радужки. Над его вершиной расположены трабекулярная сеточка и венозный синус склеры. Задняя камера вмещает примерно 50 мкл водянистой влаги и ограничена задней поверхностью радужки, передней поверхностью хрусталика, ресничным пояском (цинковой связкой) и частью внутренней поверхности ресничного тела.

Обмен водянистой влаги и регуляция внутриглазного давления. Водянистая влага выделяется ресничными отростками, через зрачок попадает из задней камеры в переднюю, после чего просачивается через трабекулярную сеточку в венозный синус склеры. Оттуда водянистая влага поступает в эписклеральные вены, а затем — в системный кровоток. Этим путем оттекает 80—95% водянистой влаги, и при глаукоме он служит основной точкой приложения М-холиностимуляторов. Другой путь оттока — увеосклеральный (через ресничное тело в перихориоидальное пространство) — точка приложения некоторых аналогов простагландинов.

По состоянию радужно-роговичного угла различают открытоугольную и закрытоугольную глаукому; первая встречается гораздо чаще. Современное медикаментозное лечение открытоугольной глаукомы направлено на снижение продукции водянистой влаги и усиление ее оттока. Предпочтительный метод лечения закрытоугольной глаукомы — иридэктомия (в том числе лазерная), однако для немедленного купирования приступа и устранения отека роговицы перед операцией используют лекарственные средства. Как уже говорилось в других главах, у людей с предрасположенностью к приступам закрытоугольной глаукомы (обычно с мелкой передней камерой глаза) внутриглазное давление может резко повыситься после приема М-холиноблокаторов, адренергических средств и Н1-блокаторов. Однако обычно эти люди не догадываются о грозящей им опасности — они считают себя здоровыми и даже не подозревают, что у них высок риск приступа закрытоугольной глаукомы. В инструкциях же к перечисленным препаратам при описании побочных эффектов не всегда указывают форму глаукомы. По этой причине подобных препаратов избегают больные открытоугольной глаукомой, которая наиболее распространена в США, хотя таким больным эти препараты не противопоказаны. При наличии описанных анатомических особенностей М-холиноблока-торы, адренергические средства и Н1-блокаторы могут вызвать расширение зрачка и чрезмерное смещение хрусталика вперед. В результате нарушается отток водянистой влаги из задней камеры в переднюю, давление в задней камере возрастает, корень радужки прижимается к стенке радужно-роговичного угла и блокирует всасывание в нем водянистой влаги, из-за чего еще больше повышается внутриглазное давление.

Радужка и зрачок. В сосудистой оболочке выделяют три отдела: радужку, ресничное тело и собственно сосудистую оболочку. Передняя поверхность радужки образована стромой, которая не имеет четкого строения и содержит меланоциты, кровеносные сосуды, гладкие мышцы, парасимпатические и симпатические нервы. Цвет радужки определяется количеством меланоцитов в строме. От этих индивидуальных различий зависит распределение лекарственных средств, связывающихся с меланином (см. ниже). Задняя поверхность радужки покрыта двухслойным пигментным эпителием. Спереди от него находится гладкомышечный дилататор зрачка, волокна которого расположены радиально и имеют симпатическую иннервацию (рис. 66.4); при сокращении этой мышцы зрачок расширяется. У края зрачка находится гладкомышечный сфинктер зрачка, который состоит из циркулярных волокон и имеет парасимпатическую иннервацию; его сокращение приводит к сужению зрачка. Применение мидриатиков для расширения зрачка (например, при офтальмоскопии) и фармакологических проб (например, при анизокории у больных с синдромами Горнера или Холмса—Эйди) см. в табл. 66.2. На рис. 66.5 описан диагностический алгоритм при анизокории. Ресничное тело. Оно выполняет две важные функции: двухслойный эпителий ресничных отростков выделяет водянистую влагу, а ресничная мышца обеспечивает аккомодацию. Передняя часть ресничного тела, называемая ресничным венцом, состоит из 70—80 ресничных отростков. Задняя часть называется ресничным кружком, или плоской частью. Ресничная мышца состоит из наружных продольных, средних радиальных и внутренних циркулярных волокон. При активации парасимпатической нервной системы они согласованно сокращаются, приводя к расслаблению волокон ресничного пояска, из-за чего хрусталик становится более выпуклым и смещается несколько вперед, а на сетчатке фокусируется изображение близко расположенных предметов. Этот процесс, называемый аккомодацией, позволяет проецировать на сетчатку изображения предметов, расположенных на различном расстоянии от глаза; его подавляют М-холиноблокаторы (паралич аккомодации). При сокращении ресничной мышцы склеральная шпора отходит назад и внутрь, из-за чего расширяются пространства между пластинами трабекулярной сеточки. С этим, по крайней мере отчасти, связано снижение внутриглазного давления при приеме М-холиностимуляторов и ингибиторов АХЭ.

Реакция зрачка на лекарственные средства

Растворы пилокарпина указанной концентрации не выпускаются, обычно их готовит лечащий врач или фармацевт. Перед пилокарпиновой пробой нельзя проводить манипуляций на роговице (измерять внутриглазное давление или проверять ее чувствительность), чтобы не нарушить ее барьерную функцию. В норме зрачок не реагирует на пилокарпин в такой низкой концентрации; однако при синдроме Холмса—Эйди наблюдается феномен повышения чувствительности денервированных структур, из-за чего зрачок сужается.

Хрусталик. Диаметр хрусталика составляет около 10 мм. Он имеет форму двояковыпуклой линзы, прозрачен, заключен в капсулу и поддерживается волокнами ресничного пояска, отходящими от ресничного тела. В основном хрусталик состоит из хрусталиковых волокон, а эпителий, из которого они образуются, покрывает изнутри лишь переднюю часть капсулы. Образование волокон происходит на протяжении всей жизни.

Задний отдел. Доставка лекарственных средств (как при местном, так и при системном применении) в задний отдел глаза особенно сложна из-за наличия различных барьеров (см. выше).

Склера. Это самая наружная оболочка глазного яблока. Склера покрыта эписклерой, снаружи от которой располагается влагалище глазного яблока (тенонова капсула) либо конъюнктива. Между поверхностными коллагеновыми волокнами склеры берут начало сухожилия шести глазодвигательных мышц. Склеру пронизывают многочисленные сосуды, снабжающие собственно сосудистую оболочку, ресничное тело, зрительный нерв, радужку.

Сосуды собственно сосудистой оболочки снабжают наружную часть сетчатки посредством капиллярной сети, расположенной в хориокапиллярной пластинке. Между наружными слоями сетчатки и хориокапиллярной пластинкой расположены базальная пластинка (мембрана Бруха) и пигментный эпителий; благодаря плотным контактам между его клетками сетчатка отделена от собственно сосудистой оболочки. Пигментный эпителий выполняет много функций, в том числе участвует в метаболизме витамина А (гл. 64), фагоцитозе наружного сегмента фоторецепторов, во многих транспортных процессах. Сетчатка. Эта тонкая, прозрачная, высокоорганизованная оболочка состоит из нейронов, глиальных клеток и кровеносных сосудов. Из всех отделов глаза зрительная часть сетчатки изучалась наиболее интенсивно (Dowling, 1987). На основе уникального строения и биохимии фоторецепторов была предложена модель зрительного восприятия (Stryer, 1987). Изучены гены, кодирующие родопсин, и его молекулярная структура (Khorana, 1992), благодаря чему он стал отличной моделью для изучения рецепторов, сопряженных с G-белками. Возможно,это поможет создать направленные методы лечения некоторых врожденных заболеваний сетчатки.

Стекловидное тело. Оно находится в центре глазного яблока, занимает около 80% его объема и на 99% состоит из воды, коллагена II типа, гиалуроновой кислоты и протеогликанов. Кроме того, в нем содержатся глюкоза, аскорбиновая кислота, аминокислоты, множество неорганических солей (Sebag, 1989).

Зрительный нерв. Его функция — передача нервных импульсов от сетчатки в ЦНС. Зрительный нерв покрыт миелином и состоит из 1) внутриглазной части (при офтальмоскопии имеет вид диска зрительного нерва диаметром 1,5 мм), 2) глазничной части, 3) внутриканальной части, 4) внутричерепной части. Оболочки зрительного нерва являются непосредственным продолжением оболочек головного мозга. Сегодня стало возможным патогенетическое лечение некоторых заболеваний зрительного нерва. Например, при неврите зрительного нерва наиболее эффективен метилпреднизолон в/в (Beck et al., 1992,1993), а у больных с нейропатией зрительного нерва, обусловленной глаукомой, нужно прежде всего снизить внутриглазное давление.

Фармакокинетика и побочные эффекты офтальмологических средств

Пути повышения биодоступности лекарственных средств

На биодоступность офтальмологических средств влияют pH, вид соли, лекарственная форма, состав растворителя, осмоляльность, вязкость. Особенности различных путей введения перечислены в табл. 66.3. Большинство офтальмологических средств выпускаются в водных растворах, а плохо растворимые вещества — в суспензиях.

Чем дольше препарат находится в конъюнктивальном мешке, тем лучше он всасывается. С этой целью разработаны многие лекарственные формы — глазные гели, мази, пленки, одноразовые мягкие контактные линзы, коллагеновые линзы. Глазные гели (например, 4% гель с пилокарпином) всасываются путем диффузии после разрушения оболочки из растворимого полимера. В качестве полимеров применяют эфиры целлюлозы, поливиниловый спирт, карбомер, полиакриламид, сополимер винилметилового эфира с малеиновым ангидридом, полоксамер 407. Мази обычно делают на основе вазелинового масла или вазелина; в этой лекарственной форме выпускаются многие антибактериальные препараты и средства, расширяющие и сужающие зрачок. Выделение препарата из глазных пленок благодаря равномерной диффузии подчиняется кинетике первого порядка, поэтому в течение некоторого времени препарат выделяется в слезную жидкость с более постоянной скоростью (например, пилокарпин со скоростью 20 или 40 мкг/ч), чем при одномоментном введении той же дозы. Несмотря на эти преимущества, глазные пленки так и не получили широкого распространения, возможно, из-за высокой стоимости и сложностей в применении.

Фармакокинетика

Основные законы фармакокинетики, которые справедливы для системного применения, не вполне применимы к офтальмологическим средствам (Schoenwald, 1993; DeSantis and Patil, 1994). Принципы всасывания, распределения и элиминации те же, но из-за особых путей введения офтальмологических средств приходится учитывать и другие важные параметры (табл. 66.3, рис. 66.6). Выпускается множество лекарственных форм для наружного применения. Кроме того, препараты можно вводить субконъюнктивально, в эписклеральное (теноново) пространство, ретробульбарно (рис. 66.1, табл. 66.3). Например, для повышения биодоступности антибактериальные препараты и глюкокортикоиды, а также анестетики перед операцией назначают в виде инъекций. После операции по поводу глаукомы можно субконъюнктивально ввести антиметаболит фторурацил, чтобы замедлить пролиферацию фибробластов и предупредить рубцевание. При эндофтальмите антибактериальные препараты вводят в глазное яблоко (например, в стекловидное тело). Некоторые антибактериальные препараты даже при небольшом превышении терапевтической концентрации могут оказывать токсическое действие на сетчатку; следовательно, дозу препарата для введения в стекловидное тело нужно тщательно подбирать.

Особенности некоторых путей введения офтальмологических средств

Комментарии: (0)

Оставить свой комментарий

Видео по теме

.
Редактор: профессор А.Г. Гилман Изд.: Практика, 2006 год.