препараты Противогрибковые средства

Противогрибковые средства

Грибковые инфекции бывают поверхностными и глубокими. Соответственно, рассматриваемые в данной статье противогрибковые средства разделены на две группы — препараты для местного и системного применения, хотя это деление достаточно условно. Так, триазолы, имидазолы и полиеновые антибиотики назначают и системно, и местно. С другой стороны, при многих поверхностных грибковых инфекциях используют препараты как для местного, так и для системного применения. Подробнее всего рассмотрены амфотерицин В, флуконазол и итраконазол. Хотя Pneumocystis carinii сегодня относят к грибам, а не к простейшим, этот микроорганизм чувствителен к антибактериальным и антипротозойным, а не к противогрибковым средствам. Поэтому лечение пневмоцистной пневмонии — угрожающей жизни инфекции, возникающей на фоне иммунодефицита, — обсуждается в других главах.

Уже около трех десятилетий ведущее место среди противогрибковых средств (как применяемых в клинической практике, так и вновь разрабатываемых) занимают азолы. Все азолы характеризуются широким спектром действия, высокой биодоступностью при приеме внутрь и низкой токсичностью, хотя по противогрибковой активности, физическим и фармакологическим свойствам разные препараты отличаются друг от друга. Новые азолы все еще появляются, но прогресс в этой области уже 1не столь заметен. Кроме того, в последнее время среди микроорганизмов, традиционно чувствительных к азолам, постепенно растет число устойчивых штаммов. В частности, это относится к Candida albicans.

Помимо новых азолов важным достижением в области разработки новых противогрибковых средств стали липидные препараты амфотерицина В. По сравнению с обычным амфотерицином В для в/в введения (в комплексе с дезоксихолатом натрия) эти препараты гораздо менее нефротоксичны, но на частоту лихорадки и озноба влияют по-разному. Как ни странно, в проспективных исследованиях их эффективность при грибковых инфекциях не изучалась. Липидные препараты разрешено применять в качестве резервных средств при неэффективности или непереносимости обычного амфотерицина В. В клинических испытаниях их эмпирически назначали больным с нейтропенией, однако оценить результаты такого лечения оказалось крайне трудно. Пока не ясно, превосходят ли липидные препараты по эффективности обычный амфотерицин В в максимально допустимой дозе; вероятно, ответ на этот вопрос отрицателен.

Сывороточные концентрации противогрибковых средств обычно определяют только в рамках научных исследований. Исключение составляет фторцитозин: его побочное действие зависит от дозы, а при почечной недостаточности сывороточная концентрация препарата в крови быстро достигает токсического уровня. Эффективность и побочное действие азолов и амфотерицина В напрямую не зависят от их сывороточной концентрации.

Широкое распространение противогрибковых средств для системного применения заставляет изучать их эффективность, безопасность и взаимодействие с другими препаратами. Средства для местного применения, в том числе новые азолы, отпускаемые без рецепта, настолько разнообразны, что сделать выбор трудно и врачу, и больному.

В табл. 49.1 приведены препараты выбора для лечения наиболее распространенных грибковых инфекций.

Историческая справка

Амфотерицин В впервые получен в 1956 г. Голдом с сотрудниками, изучавшими штамм аэробного актиномицета Streptomyces nodosus, выделенный из почвы в долине реки Ориноко в Венесуэле.

Химические свойства

Лекарственные формы

Амфотерицин В нерастворим в воде, поэтому для в/в введения его выпускают в комплексе с дезоксихолатом натрия. Лекарственная форма представляет собой лиофилизированный порошок, содержащий 50 мг амфотерицина В, 41 мгдезоксихолата натрия и небольшое количество фосфатного буфера. При разведении порошка водой образуется коллоидный раствор, в котором диаметр большинства частиц меньше 0,4 мкм. Инфузионные системы с фильтрами, не пропускающими частицы диаметром более 0,22 мкм, задерживают значительную часть препарата. При добавлении солевых растворов происходит агрегация частиц, и коллоидный раствор мутнеет. Вводить помутневший раствор не следует, поскольку сывороточная концентрация амфотерицина В при этом очень низка.

N- и О-ацилированные производные амфотерицина В образуют растворимые в воде соли, но эти препараты пока находятся в стадии разработки. Благодаря амфифильности амфотерицина В были созданы несколько липидных препаратов для в/в введения. В США продаются три таких препарата (Wong-Berin-ger et al., 1998). Первый из них —коллоидная взвесь амфотерицина В — содержит эквимолярные количества амфотерицина В и сульфата холестерина. Как и обычный амфотерицин В, при разведении водой она образует коллоидный раствор. Коллоидные частицы имеют форму диска толщиной 4 нм и диаметром 115 нм. И у мышей, и у человека сывороточная концентрация амфотерицина В при введении коллоидной взвеси намного ниже, чем при введении обычного амфотерицина В. У мышей, получавших коллоидную взвесь амфотерицина В в течение 2 нед, от 41 до 80% введенного препарата обнаруживают в печени. В двойном слепом клиническом испытании коллоидная взвесь амфотерицина В в дозе 4 мг/кг/сут чаще вызывала озноб и гипоксию (соответственно в 79,8 и 12% случаев), чем обычный амфотерицин В в дозе 0,8 мг/кг/сут (соответственно в 65,4 и 2,9% случаев); первый препарат пришлось отменить у 4,6% больных, а второй — только у 0,9% (White et al., 1998). Гипоксия возникала на фоне сильной пирогенной реакции. Во избежание пирогенных реакций рекомендуемую дозу коллоидной взвеси (3—4 мг) следует вводить в течение 3—4 ч и проводить премедикацию. особенно при первых инфузиях. Нефротоксичность коллоидной взвеси меньше, чем у обычного амфотерицина В, и снижать по этой причине дозу приходится редко даже у больных, перенесших трансплантацию костного мозга (Noskin et al., 1999). Достоверно оценить эффективность коллоидной взвеси I амфотерицина В ни в одном из проведенных на сегодняшний I день испытаний не удалось. Ее разрешено использовать только у больных инвазивным аспергиллезом при неэффективности или непереносимости обычного амфотерицина В, однако эти рекомендации основаны на результатах неслепых испытаний, в которых сравнения с другими препаратами не проводилось.

Другой липидный препарат — липосомный амфотерицин В — содержит 50 мг амфотерицина В и 350 мг липидов (в молярном отношении примерно 1:10). Липидная часть препарата включает гидрогенизированный соевый лецитин (фосфатидилхолин), холестерин и дистеароилфосфатидилглицерол в малярном отношении 10:5:4. Липосомный амфотерицин В выпускают в виде лиофилизированного порошка. Перед применением порошок разводят стерильной водой для инъекций, после чего необходимую дозу растворяют в 5% глюкозе. В полученном таким образом растворе диаметр частиц составляет около 80 нм. Биодоступность липосомного амфотерицина В примерно такая же, как и у обычного амфотерицина В, но первый можно вводить в более высоких дозах, так как он лучше переносится. В печени и селезенке липосомный препарат накапливается в большей степени, чем обычный амфотерицин В (de Marie et al., 1994). У 23 больных, получавших липосомный амфотерицин В в дозе 3 мг/кг/сут в течение 27 сут, уровень креатинина сыворотки увеличился в среднем лишь на 34%; снизить дозу из-за нефро-токсического действия пришлось только у одного больного (Coker et al., 1993). Липосомный препарат реже, чем обычный амфотерицин В и липидный комплекс амфотерицина В (см. ниже), вызывает поражение почек, гипокалиемию и реакции на введение — лихорадку, озноб, гипоксию, артериальную гипо- и гипертонию (Walsh et al., 1999). В отдельных случаях, обычно при введении первых нескольких доз, возникают боль в спине, животе или груди (Johnson et al., 1998). Сообщалось об анафилактическом шоке. За некоторыми исключениями (Walsh et al., 1999; Prentice et al., 1997; Kelsey et al., 1999), данные об эффективности липосомного амфотерицина В получены в неслепых испытаниях, в которых его не сравнивали с другими препарата-ми. Сравнение липосомного и обычного амфотерицина В проводили в двух слепых испытаниях у больных с нейтропенией и лихорадкой (Walsh et al., 1999; Prentice et al., 1997). Результаты лечения в обеих группах оказались примерно одинаковыми Полученные данные позволяют сравнить безопасность липосомного и обычного амфотерицина В. Однако сделать выводов их сравнительной эффективности невозможно, поскольку не удалось количественно оценить эффективность препаратов. Грибковые инфекции в этих испытаниях возникали столь редко, что использовать их частоту как показатель эффективности лечения оказалось невозможно; кроме того, дозы обычного амфотерицина В часто были ниже стандартных. Липосомный амфотерицин В в дозе 3 мг/кг/сут разрешено применять в качестве эмпирической терапии у больных с нейтропенией и лихорадкой при неэффективности антибактериальных средств, а также в качестве резервного средства при аспергиллезе, криптококкозе и кандидозе (в дозе 3—5 мг/кг/сут). Кроме того, этот препарат эффективен при висцеральном лейшманиозе (в дозе 3-~4 мг/кг/сут). Первые инфузии должны продолжаться не менее 2 ч. При хорошей переносимости время введения можно сократить до 1 ч. Отдельные больные переносят дозы до 10 мг/кг, однако у собак препарат оказался высокотоксичным в дозе 8 мг/кг (Bekerskyetal., 1999).

Еще один липидный препарат — липидный комплекс амфотерицина В — содержит димиристоилфосфатидилхолин и ди-миристоилфосфатидилглицерол в соотношении 7:3. Отношение молярных концентраций амфотерицина В и липидов составляет примерно 35%. Липиды и амфотерицин В образуют лентовидные комплексы размером от 1,6 до 11 мкм. Биодоступность липидного комплекса намного ниже, чем у обычного амфотерицина В. Согласно неопубликованным данным, для достижения равных сывороточных концентраций доза липидного комплекса амфотерицина В должна быть в 5 раз выше дозы обычного препарата. По данным неслепых испытаний, в которых липидный комплекс амфотерицина В не сравнивали с другими препаратами, он эффективен при многих грибковых инфекциях, за исключением, пожалуй, криптококкового менингита (Walsh etal., 1998; Wingard, 1997; Sharkey et al., 1996). По частоте нефротоксического действия и реакций на введение (лихорадка, озноб, гипоксия, артериальная гипер- и гипотония) липидный комплекс амфотерицина В занимает промежуточное место между липосомным амфотерицином В и обычным амфо-терицином В (в комплексе с дезоксихолатом натрия). Липидный комплекс амфотерицина В назначают в дозе 5 мг/кг в/в 1 раз в сутки. Препарат вводят в 5% глюкозе в течение 2 ч. Липидный комплекс амфотерицина В применяют в качестве резервного средства при глубоких микозах.

Обычный амфотерицин В (в комплексе с дезоксихолатом натрия) можно смешивать с 20% жировой эмульсией. Что происходит при этом — агрегация комплексов или связывание амфотерицина В с липидами эмульсии, — не известно. При введении в дозе I мг/кг нефротоксичность смеси ниже, чем у чистого амфотерицина В в комплексе с дезоксихолатом натрия, однако есть мнение, что сывороточная концентрация амфотерицина В и эффективность лечения при этом тоже оказываются ниже (Chavanet et al., 1992). В/в введение амфотерицина В в смеси с жировой эмульсией не одобрено ФДА.

Применение липидных препаратов амфотерицина В сопряжено с рядом проблем, как финансовых, так и медицинских. Стоят эти лекарственные формы в 20—50 раз дороже обычного амфотерицина В, что сводит на нет экономическую выгодность лечения. В то же время вопрос об их относительной эффективности остается открытым. Выбирая лекарственную форму амфотерицина В, необходимо взвесить, что важнее: подтвержденная эффективность обычного амфотерицина В или низкая нефротоксичность липидных препаратов. Следует помнить, что в некоторых случаях амфотерицин В может спровоцировать тяжелую почечную недостаточность, что не только утяжеляет состояние больного, но и значительно удорожает медицинскую помошь (Wingard et al., 1999).

=== Противогрибковая активность === Амфотерицин В эффективен при инфекциях, вызванных Candida spp., Cryptococcus neoformans, Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsulatum, Sporothrixschen-ckii, Coccidioides immitis, Paracoccidioides brasiliensis, Aspergillus spp-, Penicillium marneffei и возбудителями мукороза. Некоторые штаммы Candida lusitaniae умеренно устойчивы к этому препарату.

Кроме того, амфотерицин В обладает некоторой активностью в отношении простейших — Leishmania braziliensis и Naegleria fowleri. На бактерии препарат не действует.

Механизм действия

Противогрибковое действие амфотерицина В, по крайней мере отчасти, обусловлено связыванием препарата со стеролами клеточной мембраны гриба, в основном с эргостерином. При этом проницаемость мембраны сильно повышается: образуются поры, через которые происходит утечка мелких молекул. Кроме того, in vitro амфотерицин В повреждает клетки гриба за счет свободнорадикального окисления. Устойчивость к амфотерицину В. У полученных in vitro мутантов, устойчивых к нистатину и амфотерицину В, эргостерин замешен другими стеролами, его предшественниками. В ходе лечения устойчивость к амфотерицину В развивается редко, поэтому остается неясным, сохраняют ли такие мутанты жизнеспособность in vivo. В некоторых случаях устойчивость, возможно, обусловлена низкой проницаемостью клеточной стенки грибов для амфотерицина В; косвенным подтверждением тому служит более высокая чувствительность к нему протопластов, фармакокинетика. Все препараты амфотерицина В почти не всасываются в ЖКТ. При ежедневном в/в введении обычного амфотерицина В в дозе 0,5 мг/кг/сут сывороточная концентрация препарата сразу после инфузии составляет 1 — 1,5 мкг/мл, а через 24 ч падает до 0,5— 1 мкг/мл. В крови амфотерицин В освобождается из комплекса с дезоксихолатом натрия, после чего на 90% связывается с белками плазмы, в основном с апопротеинами ЛПНП. При ежедневном введении примерно 2—5% каждой дозы выделяются с мочой. У больных с отсутствующими почками и у больных, находящихся на гемодиализе, динамика элиминации амфотерицина В не меняется. О влиянии заболеваний печени и желчных путей на метаболизм препарата ничего не известно. При экстракции амфотерицина В метанолом из тканей (на аутопсии) получают не менее трети введенной за время лечения дозы; больше всего препарата содержится в печени и селезенке, несколько меньше — в почках и легких. При введении обычного амфотерицина В уровни препарата в плевральном и перитонеальном выпоте, синовиальной жидкости и водянистой влаге составляют окало двух третей от минимальной сывороточной концентрации. В СМЖ, стекловидное тело и, в норме, в околоплодные воды амфотерицин В проникает плохо. За счет значительного накопления в тканях препарат элиминируется в две фазы с конечным Т1/2 около 15 сут.

Применение

Стандартная доза обычного амфотерицина В составляет 0,5—0,6 мг/кг/сут. Препарат вводят в 5% глюкозе в течение 4ч. При кандидозном эзофагите эффективны дозы 0,15— 0,2 мг/кг/сут. При быстропрогрессирующем мукорозе и инвазивном аспергиллезе назначают 1 —1,2 мг/кг/сут до тех пор, пока развитие болезни не удастся приостановить. Введение двойных доз через день удобнее, но не безопаснее и потому используется редко. От прежних рекомендаций защищать флакон от света сейчас отказались. Продолжительность инфузии можно сократить до 1 ч, однако при этом в первые 5—7 сут лечения повышается риск пирогенных реакций.

При кокцидиоидозном менингите амфотерицин В в комплексе с дезоксихолатом натрия вводят интратекально (эндолюмбально, в мозжечково-мозговую цистерну или в боковые желудочки). Начинают с дозы 0,05—0,1 мг 3 раза в неделю; с учетом переносимости дозу постепенно наращивают до 0,5 мг, после чего переходят на введение 2 раза в неделю. Распространенные побочные эффекты — лихорадка и головная боль; для их уменьшения интратекально вводят 10—15 мг гидрокортизона. Возможны и более тяжелые, хотя и не столь частые, осложнения; их природа зависит от места введения. При внутрисуставном введении и добавлении в диализирующий раствор амфотерицин В обычно вызывает местное раздражение и боль. При грибковом эндофтальмите эффективны внутриглазные инъекции, которые проводят после витреоэктомии с доступом через плоскую часть ресничного тела.

При мукорозе, инвазивном аспергиллезе, висцеральном споротрихозе, криптококкозе, а также при глубоких микозах, вызванных Fusariumspp., Altemariaspp., Trichosporonbeigelii и Penicillium marneffei, в/в введение амфотерицина В — метод выбора. При североамериканском бластомикозе, гистоплазмозе, кок-цидиоидозе и паракокцидиоидозе эффективны триазолы и ими-дазолы, но при быстропрогрессирующих инфекциях, ослабленном иммунитете или вовлечении ЦНС предпочтение отдают амфотерицину В. Кроме того, амфотерицин В (обычный или липосомный) применяют у больных с тяжелой нейтропенией и лихорадкой при неэффективности антибиотиков широкого спектра действия. Больным СПИДом амфотерицин В (1 раз в неделю) назначают для профилактики рецидивов криптококкоза и гистоплазмоза.

При кандидозном цистите мочевой пузырь орошают раствором амфотерицина В (50 мкг/мл) в стерильной воде. Однако если мочевой катетер не извлечен или велик объем остаточной мочи, часто возникают рецидивы. Ингаляции амфотерицина В (при грибковом поражении легких) и закапывание препарата в нос (для профилактики аспергиллеза при нейтропении) неэффективны. Местно амфотерицин В используют только при кандидозе кожи (см. ниже).

Побочные эффекты

При в/в введении обычного амфотерицина В часто возникают лихорадка и озноб. Возможны гипервентиляция, стридор и умеренная артериальная гипотония; бронхоспазм и анафилактические реакции редки. Так как пирогенная реакция сопровождается возрастанием метаболических потребностей, при заболеваниях сердца и легких могут развиться гипоксия и артериальная гипотония. Поэтому при сердечной и дыхательной недостаточности сначала вводят пробную дозу (1 мг), после чего не менее 2 ч наблюдают за больным и лишь затем вводят терапевтическую дозу. Пирогенная реакция обычно проходит самостоятельно в течение 30—45 мин, для ее сокращения можно назначить петидин. Премедикация парацетамолом или введение в начале инфузии гидрокортизона гемисукцината в дозе 0,7 мг/кг в/в ослабляют лихорадку и озноб. При последующих введениях пирогенная реакция уменьшается. У больных, получающих глюкокортикоиды, и детей она возникает реже.

У 80% больных, которым амфотерицин В назначают по поводу глубоких микозов, развивается азотемия (Carlson and Condon, 1994). Степень поражения почек зависит от дозы и усиливается при назначении других нефротоксичных препаратов. На гистологическом уровне стойкие изменения в почечных канальцах возникают даже при коротком курсе лечения, однако в отсутствие болезней почек необратимая почечная недостаточность развивается редко, если общая доза не превышает 3—4 г (для взрослых). Во время терапии и в течение нескольких недель после нее могут наблюдаться почечный канальцевый ацидоз и потери калия и магния с мочой. При длительном лечении треть больных нуждается в препаратах калия. У крыс в основе нефротоксического действия амфотерицина В лежит увеличение сопротивления почечных сосудов (Tolins and Raji, 1988). У человека и экспериментальных животных введение раствора хлорида натрия снижает нефротоксичность амфотерицина В; этот эффект развивается даже при достаточном потреблении жидкости и соли, а следовательно, не обусловлен компенсацией дефицита натрия и воды. В тот день, когда планируется введение амфотерицина В, рекомендуется назначать 1 л физиологического раствора, если больной не получает этот объем в составе других инфузионных
растворов и хорошо переносит солевую нагрузку (Branch, 1988).

Довольно часто амфотерицин В вызывает нормоцитарную гипохромную анемию; в одном исследовании гематокрит снизился в среднем до 27%. Возможно, анемия обусловлена угнетением синтеза эритропоэтина. При низком уровне этого вещества в крови эффективен рекомбинантный эритропоэтин. После отмены амфотерицина В анемия постепенно исчезает. Другие распространенные побочные эффекты — головная боль, тошнота, рвота, недомогание, снижение веса, флебит (при введении в периферическую вену). Есть данные о вызванной амфотерицином В энцефалопатии (Balmaceda and Walker, 1994). Изредка наблюдаются тромбоцитопения и незначительная лейкопения. Гепатотоксичность препарата не доказана.

Фторцитозин

Химические свойства

Противогрибковая активность

Фторцитозин активен в отношении Cryptococcus neoformans, Candida spp. и возбудителей хромомикоза. Чувствительность этих грибов in vitro сильно зависит от метода ее определения и не коррелирует с результатами лечения.

Механизм действия

Концентрация фторцитозина в СМЖ достигает 65-90% сывороточной. Кроме того, препарат, видимо, проникает в водянистую влагу.

Применение

Фторцитозин назначают в дозе 100—150 мг/кг/сут внутрь в 4 приема. При почечной недостаточности дозу снижают. Как правило, препарат используют в

Видео по теме

.
Редактор: профессор А.Г. Гилман Изд.: Практика, 2006 год.