Витамин D

Витамин D

Раньше витамину D отводили довольно пассивную роль в регуляции обмена кальция. Считалось, что этот витамин должен лишь присутствовать в крови в достаточном количестве, чтобы обеспечивать всасывание кальция в кишечнике и эффективное действие Паратиреоидин (паратгормон, ПТГ). Сейчас же известно, что роль витамина D в обмене кальция гораздо более активна. Хотя его называют витамином, на самом деле он представляет собой гормон, который вместе с ПТГ выполняет функцию основного регулятора концентрации кальция в крови. Действительно, витамин D обладает типичными признаками гормона: 1) он синтезируется в коже, причем в идеальных условиях этого синтеза может быть вполне достаточно (то есть поступление его с пищей может быть и не обязательным), 2) он переносится с кровью к другим органам, где активируется строго регулируемыми ферментами, 3) его активная форма (кальцитриол) связывается со специфическими рецепторами тканей-мишеней, что приводит в конечном счете к повышению концентрации кальция в крови. Кроме того, сегодня известно, что витамин D выполняет и иные функции. Кальцитриоловые рецепторы имеются на многих клетках, включая клетки костного мозга, лимфоциты, эпидермальные клетки, клетки островков поджелудочной железы, мышечные и нервные клетки; активация этих рецепторов сопровождается разнообразными эффектами, не связанными с обменом кальция. Историческая справка. Витамином D называют два родственных жирорастворимых соединения — холекальциферол и эргокальциферол, обладающих способностью предотвращать или излечивать рахит. До открытия этого витамина рахитом страдало очень много детей, проживавших в городах умеренной климатической зоны. Некоторые исследователи считали, что рахит развивается из-за нехватки свежего воздуха и солнечного света, другие усматривали его причину в особенностях питания. Справедливыми оказались обе точки зрения, поскольку болезнь удавалось предотвратить или излечить как путем добавления к диете рыбьего жира (из печени трески), так и воздействием солнечного света (Mellanby, 1919; Huldschinsky, 1919). В 1924 г. было показано, что рахит у животных излечивается ультрафиолетовым облучением не только самих особей, но и потребляемой ими пищи (Hess and Weinstock, 1924; Steenbock and Black, 1924). Эти наблюдения привели к расшифровке структуры холекальциферола и эргокальциферола. Было установлено также, что эти вещества приобретают активность только после ряда биохимических превращений. Процессы активации витамина D изучены в основном американскими (DeLuca and Schnoes, 1976) и английскими (Kodicek, 1974) исследователями.

Химические свойства и источники

Активация

Как поступающий с пищей, так и синтезируемый в коже витамин D приобретает биологическую активность только после ряда превращений. Основной активный метаболит — кальцитриол — образуется в результате двух последовательных гидроксилирований витамина D (рис. 62.4). Подробнее см., например, в обзоре Horst and Reinhardt (1997).

Гидроксилирование витамина D

Это первая стадия активации витамина D, в результате которой образуется кальцидиол. Она протекает в печени. Реакцию катализирует микросомальная или митохондриальная 25-гидроксилаза в присутствии НАДФН и молекулярного кислорода. Гидроксилирование кальцидиола. Из печени кальцидиол поступает в кровь, где соединяется с витамин-D-связы-вающим белком (а,-глобулином) плазмы. Конечный этап активации витамина D — его превращение в кальцитриол — происходит главным образом в почках, хотя такой способностью обладают и другие клетки, в том числе макрофаги (Reichel et al., 1989). Гидроксилирование кальцидиола осуществляет 1а-гидроксилаза, локализованная в митохондриях клеток проксимальных канальцев. В реакции участвуют НАДФН и молекулярный кислород. В состав 1а-гидроксилазы входят цитохром Р450, флавопротеид и ферредоксин; она представляет собой оксидазу со смешанными функциями.

Активность 1а-гидроксилазы регулируется так, чтобы уровень секреции кальцитриола был достаточным для поддержания нормальной концентрации кальция в крови. При пониженном потреблении витамина D, кальция и фосфата активность фермента возрастает, при повышенном потреблении — снижается. Кроме того, активность la-гидроксилазы увеличивается под действием ПТГ, а также, вероятно, пролактина и эстрогенов (рис. 62.6). Возможна как кратковременная, так и долговременная регуляция активности la-гидроксилазы; в последнем случае изменяется скорость ее синтеза. Действие ПТГ опосредовано цАМФ, который, по-видимому, через ряд этапов активирует фосфопротеидфосфатазу, влияющую на ферредоксиновый компонент la-гидроксилазы (Siegel et al., 1986). Согласно некоторым данным, гипокальциемия активирует 1а-гидроксилазу не только через стимуляцию секреции ПТГ, но и непосредственно. Гипофосфатемия приводит к резкому повышению активности 1а-гидроксилазы (Haussler and McCain, 1977; Fraser, 1980; Rosen and Chesney, 1983). Кальцитриол по механизму отрицательной обратной связи снижает активность этого фермента, действуя как непосредственно на почки, так и через подавление образования ПТГ. Механизмы влияний эстрогенов и пролактина на активность 1a-гидроксилазы не известны.

Физиология и фармакология

Витамин D поддерживает нормальные концентрации кальция и фосфата в плазме посредством следующих механизмов: 1) усиление всасывания этих ионов в тонкой кишке, 2) их высвобождение из костей, 3) снижение их почечной экскреции. Непосредственную роль витамина D в минерализации костной ткани оценить трудно. Считалось, что он обеспечивает лишь достаточные для остеогенеза концентрации кальция и фосфата в плазме. Однако сейчас известно, что витамин D оказывает как косвенное, так и прямое влияние на клетки, участвующие в обновлении костной ткани.

Механизм действия кальцитриола сходен с таковым стероидных и тиреоидных гормонов. Кальцитриол связывается с внутриклеточными рецепторами клеток-мишеней, и гормон-рецепторный комплекс взаимодействует с ДНК, изменяя транскрипцию генов. Кальцитриоловые рецепторы принадлежат к тому же суперсемейству, что и рецепторы стероидных и тиреоидных гормонов (Evans, 1988; Pike, 1992). Кальцитриол вызывает и быстрые (по-видимому, внегеномные) эффекты (Barsonyand Marx, 1988).

Всасывание кальция в кишечнике. Нарушение всасывания кальция в кишечнике у крыс с дефицитом витамина D обнаружено более 50 лет назад. Введение таким животным активной формы витамина уже через 2—4 ч ускоряет перемещение кальция от слизистой к серозной оболочке кишки. Механизмы этого эффекта не совсем понятны (Wasserman, 1997). Относительно рано наблюдается индукция одного белка из семейства небольших кальцийсвязывающих белков (кальбиндина). Некоторые исследователи считают, что кальбиндин способствует переносу кальция через щеточную каемку и его диффузии к базолатеральной мембране энтероцитов. Другие же, отмечая несоответствие уровня кальбиндина транспорту кальция (Nemere and Norman, 1986,1988), полагают, что кальцитриол стимулирует эндоцитоз, с помощью которого кальций из просвета кишки попадает в везикулы клеток энтероцитов. Эти везикулы сливаются с лизосомами, которые доставляют кальций к базолатеральной мембране, откуда он и поступает в кровь (Cancela et al., 1988). Механизмы, посредством которых кальцитриол усиливает такой транспорт кальция, не известны. Выделение кальция из клеток кишечника в кровь осуществляется кальциевыми насосами клеточной мембраны, число которых под влиянием кальцитриола увеличивается (Wasserman, 1997). Сроки развития эффектов кальцитриола у животных с авитаминозом D свидетельствуют о геномном механизме его действия, однако в отсутствие авитаминоза кальцитриол, действуя, вероятно, через мембранные рецепторы, способен также вызывать быстрое (в течение минут) повышение транспорта кальция (Cancela et al., 1988). Мобилизация кальция из костей. Хотя у животных с авитаминозом D содержание минерального вещества в костях явно снижено, способность этого витамина прямо стимулировать минерализацию остается недоказанной. Считается, что витамин D обеспечивает нормальную минерализацию костей лишь путем поддержания концентраций кальция и фосфата в крови за счет усиления всасывания этих веществ в кишечнике (Stem, 1980). Действительно, витамин-D-зависимый рахит типа II у детей успешно лечится в/в введением кальция и фосфата (см. ниже). Напротив, физиологические дозы витамина D усиливают вымывание кальция из костей, а большие дозы резко ускоряют обновление костной ткани. Хотя у животных с удаленными паращитовидными железами влияние кальцитриола на резорбцию костной ткани ослаблено, коррекция гиперфосфатемии восстанавливает это влияние (Stem, 1980). Таким образом, ПТГ и кальцитриол усиливают резорбцию костной ткани независимо друг от друга.

Механизмы стимулирующего влияния кальцитриола на обновление костной ткани изучены лишь частично. Установлено, что в этом влиянии участвуют многие взаимосвязанные факторы (Haussler, 1986; Reichel et al., 1989). Зрелые остеокласты, по-видимому, лишены кальцитриоловых рецепторов и не чувствительны к кальцитриолу, однако кальцитриол стимулирует перемещение клеток-предшественников к очагам резорбции, равно как и приобретение этими клетками функций зрелых остеокластов (Mimuraet al., 1994). Для остеопетроза (при котором резорбция костной ткани замедлена) характерно резкое нарушение этой реакции на кальцитриол, а также на другие вещества, стимулирующие резорбцию. Кальцитриоловые рецепторы имеются в остеобластах, и кальцитриол стимулирует выработку этими клетками ряда белков, включая остеокальцин (вита-мин-К-зависимый белок, содержащий остатки у-карбоксиглу-таминовой кислоты) и ИЛ-1 (цитокин, усиливающий резорбцию костной ткани) (Spear et al., 1988).

Почечная экскреция кальция и фосфата

Витамин D независимо уменьшает экскрецию кальция и фосфата. Видимо, он усиливает их реабсорбцию в проксимальных канальцах. Значение этого действия витамина D остается неясным.

Другие эффекты

Сейчас установлено, что кальцитриол влияет не только на обмен кальция. Кальцитриоловые рецепторы присутствуют во многих клетках (Pike, 1992). Под действием кальцитриола ускоряются созревание и дифференцировка лимфоцитов и моноцитов, а также повышается продукция цитокинов (подробнее о влиянии кальцитриола на иммунную систему см. в обзоре Amento, 1987). Особый интерес вызывает способность кальцитриола угнетать пролиферацию и вызывать дифференцировку опухолевых клеток (van Leeuven and Pols, 1997). Начат поиск аналогов кальцитриола, которые, сохраняя это действие на клетки, не вызывают повышения концентрации кальция в плазме. Такие вещества можно было бы использовать в качестве противоопухолевых средств. Поскольку кальцитриол угнетает пролиферацию кератиноцитов и ускоряет их дифференцировку, возможно, он найдет применение в лечении псориаза (Kragballe, 1997).

Дефицит витамина D в пожилом возрасте более чем вдвое повышает риск развития старческого слабоумия и болезни Альцгеймера, выяснила международная группа исследователей, чья работа опубликована в журнале Neurology.

Доказана зависимость между содержанием витамина D в крови и объемом жировой ткани. Чем больше у вас витамина D, тем меньше жира и тем больше мышечной массы. Лабораторные исследования показали, что мышечные клетки производят меньше миостатина под воздействием витамина D. Также было обнаружено, что мышечные клетки с дефицитом витамина D быстрее расщепляют мышечную ткань.

Ученые в Университете Стэнфорда провели исследования на животных, посвященные витамину D — кальцитриолу, в ходе которых изучался его антиэстрогенный эффект. Результаты, опубликованные в журнале «Эндокринология», говорят о том, что кальцитриол воздействует в основном на жировую ткань, что может быть интересным для бодибилдеров. Кроме того, он усиливает эффекты таких антиэстрогенов, как анастрозол, летрозол и экземестан. Если результаты исследований на мышах возможно перенести на людей то получается, что в человеческих клетках производство эстрадиола будет снижаться по мере увеличения концентрации кальцитриола в организме. Этот факт может быть интересен для бодибилдеров, так как меньшее количество эстрадиола означает замедление роста жировых клеток, а также уменьшение их размеров. Кроме того, снижение возникновения гинекомастии. Эксперимент показал, что прием витамина D усиливает эффект аримидекса, экземестана и летрозола. Поскольку представители западной цивилизации, как правило, имеют слишком низкую концентрацию витамина D в крови, можно предположить, что атлеты, употребляющие ААС, могут получить дополнительные эффекты от ингибиторов ароматазы, если будут совмещать его с приемом добавок, содержащих данный витамин.

Всасывание, метаболизм и элиминация

Витамин D обычно назначают внутрь, и в большинстве случаев он хорошо всасывается. Как витамин D2, так и витамин D3 всасываются в тонкой кишке, но усвояемость последнего вероятно, выше. То, в каком именно отделе тонкой кишки всасывается наибольшее количество витамина D, зависит от природы пищевого продукта. Основная часть всосавшегося витамина D вначале обнаруживается в составе хиломикронов в лимфе.

Важнейшую роль в процессе всасывания витамина D играет желчь, особенно присутствующая в ней дезоксихолевая кислота. Поэтому при поражениях печени или желчных путей всасывание витамина D существенно нарушается.

Всосавшийся витамин D соединяется с арглобулином плазмы — витамин-О-связывающим белком. ЯЯ витамина в плазме составляет 19—25 ч, но в жировой ткани -гораздо дольше.

Как уже отмечалось, в печени витамин D превращается в кальцидиол, который также соединяется с витамин-О-связывающим белком. Кальцидиол обладает большим сродством к этому белку, чем исходное соединение. Именно кальцидиол — основная форма витамина D в крови; его Т1/2 — 19 сут. У человека концентрация кальцидиола в плазме в норме равна 15—50 нг/мл, хотя повышение уровня ПТГ и ускорение обновления костной ткани могут возникать уже при концентрации ниже 25 нг/мл. Т1/2 кальцитриола в плазме человека равен 3-5 сут; 40% введенной дозы выводится за 10 сут (Mawer et al., 1976). Почечная 24-гидроксилаза превращает кальцитриол (1,25-дигидроксихапекальциферол) в 1,24,25-тригидрок-сихолекальциферол, а кальцидиол (25-гидроксихолека-льциферол) — в 24,25-дигидроксихолекальциферол. Этот фермент индуцируется кальцитриолом и ингибируется факторами, стимулирующими 1а-гидроксилазу. Как 1,24,25-тригидроксихолекальциферол, так и 24,25-ди-гидроксихолекальциферол обладают меньшей активностью, чем кальцитриол, и, вероятно, представляют собой экскретируемые метаболиты. Метаболизм кальцитриола осуществляется также путем окисления боковой цепи.

Витамин D выводится в основном с желчью, в моче же обнаруживается лишь небольшая часть введенного витамина. Витамин D и его метаболиты подвергаются активному кишечно-печеночному кругообороту, поэтому у больных с кишечными анастомозами, страдающих воспалением тонкой кишки или перенесших резекцию больших ее участков, нарушение всасывания витамина приводит к авитаминозу.

Описаны серьезные последствия взаимодействия витамина D с фенитоином и фенобарбиталом. У больных, длительно получающих противосудорожные средства, иногда наблюдались рахит и остеомаляция. Однако чаще эти препараты, снижая всасывание кальция в кишечнике, способствуют развитию остеопороза с быстрым обновлением костной ткани (Weinstein et al., 1984). У больных, принимающих такие средства, концентрация кальцидиола в плазме снижена, поэтому предполагалось, что фенитоин и фенобарбитал ускоряют превращение витамина D в неа
тивные метаболиты (Hahn et al., 1972). Однако у большинства больных, получающих противосудорожные средства, концентрация кальцитриола в плазме остается нормальной (Jubiz et al., 1977). Эти препараты ускоряют также печеночный метаболизм витамина К и тормозят синтез витамин-К-зависимых белков, например остеокальцина.

Потребности и единицы измерения

Исчерпывающую сводку данных о профилактических потребностях в витамине D составил Комитет по питанию Американской академии педиатрии (Committee on Nutrition, 1963). С 1919 г., когда Мелланби установил возможность предотвращения рахита с помощью рыбьего жира (из печени трески), прошло много лет. В настоящее время это заболевание встречается в США очень редко. Если в жарких странах профилактику рахита обеспечивает солнечное облучение, то в странах с умеренным климатом, особенно зимой, инсоляция кожи незначительна, отчего возникает нужда в дополнительном приеме витамина D.

Раньше для удовлетворения суточных потребностей в витамине D необходимы были специальные пищевые добавки. Теперь же этим витамином обогащают сами пищевые продукты (особенно молочные продукты, изделия из дробленого зерна и конфеты), поэтому в любом возрасте существует опасность его избыточного потребления. Необходимость в дополнительном приеме витамина D зависит не только от возраста или состояния организма (например, беременность или лактация), но и от состава пищи. Избыточное потребление витамина может привести к тяжелым последствиям; у детей всего 1800 ME витамина D (см. ниже) могут замедлить рост. Поэтому рекомендовать дополнительный прием витамина следует лишь после тщательного изучения диеты.

Независимо от источников витамина D его потребление в дозе 400 МЕ/сут полностью обеспечивает профилактику рахита и нормальный рост новорожденных (включая недоношенных). Это количество, вероятно, достаточно для людей любого возраста, в том числе подростков. Некоторые данные указывают на возрастание потребности в витамине D при беременности и лактации, но 400 МЕ/сут должно хватать и при этих состояниях (табл. XIII.2).

Международная единица (ME) эквивалентна биологической активности 0,025 мкг холекальциферола (то есть 1 мг холекаль-циферола содержит 40 000 ME).

По антирахитической активности дигидротахистерол примерно в 450 раз слабее витамина D, но в высоких дозах стимулирует мобилизацию кальция из костей гораздо сильнее, чем витамин D. Именно поэтому дигидротахистерол применяют для поддержания нормальной концентрации кальция в крови при гипопаратиреозе.

Дигидротахистерол гидроксилируется с образованием 25-гидроксидигидротахистерола, который, по-видимому, и действует на кишечник и кости. Это вещество действует и у крыс с удаленными почками — значит, его активность не зависит от 1-гидро-ксилирования в почках, а следовательно, и от факторов, действующих на 1а-гидроксилазу. В молекуле дигидротахистерола кольцо А развернуто таким образом, что гидроксильная группа у атома С-3 занимает примерно то же пространственное положение, что и гидроксильная группа у атома С-1 в молекуле кальцитриола. Именно поэтому, вероятно, 25-гидроксидигидрота-хистерол без дополнительного гидроксилирования способен связываться с кальцитриоловыми рецепторами.

Синтетическое производное витамина D3 — альфакальцидол (1а-гидроксихолекальциферол) — содержит гидроксильную группу в 1а-положении. Микросомальные ферменты печени легко гидроксилируют атом С-25, превращая альфакальцидол в кальцитриол. В опытах на цыплятах препарат столь же активно стимулирует всасывание кальция в кишечнике и минерализацию костей, что и кальцитриол. Поскольку альфакальцидол не нуждается в гидроксилировании в почках, его можно применять при почечной остеодистрофии. В США этот препарат используют лишь в экспериментах.

Содержание витамина D в некоторых пищевых продуктах

Аналоги кальцитриола

Кальципотриол содержит двойную связь между атомами С-22 и С-23, гидроксильную группу (в S-конфигурации) у атома С-24, а атомы С-25, С-26 и С-27 образуют циклопропановое кольцо. Это соединение обладает таким же сродством к рецепторам, что и кальцитриол, но его активность как регулято{ ра обмена кальция составляет всего 1% активности кальцитриол! Широко изучалась возможность применения кальципотриола при псориазе (гл. 65), для этой цели уже выпускается мазь. Клинические испытания показали, что кальципотриол — действенное и безопасное местное средство лечения псориаза, даже несколько более эффективное, чем глюкокортикоиды. Механизм действия кальципотриола при псориазе остается неизвестным.

Парикальцитол — синтетическое производное кальцитриола, которое подавляет образование ПТГ, но в терапевтической дозе не вызывает гиперкальциемии. В США этот препарат разрешен к применению при вторичном гиперпаратиреозе у больных с ХПН.

Мощным ингибитором экспрессии гена ПТГ, лишь слабо влияющим на кишечник и костную ткань, оказался 22-оксака-льцитриол. Поэтому его целесообразно использовать при избыточном образовании ПТГ у больных с ХПН или даже с первичным гиперпаратиреозом (Finch et al., 1993).

Авитаминоз (недостаток) и гипервитаминоз

Авитаминоз витамина D (недостаток). При авитаминозе D нарушается всасывание кальция и фосфата в кишечнике. В результате снижается концентрация кальция в крови; это стимулирует секрецию ПТГ, который вызывает мобилизацию кальция из костной ткани. Концентрация фосфата в плазме остается сниженной, так как повышение уровня ПТГ в крови усиливает экскрецию фосфата с мочой. У детей все это приводит к недостаточной минерализации образующегося костного и хрящевого матрикса и к развитию рахита. Кости больного остаются мягкими и под тяжестью тела характерным образом деформируются.

У взрослых авитаминоз D приводит к остеомаляции заболеванию, при котором в костях накапливается неминерализованный органический матрикс. Выраженная остеомаляция может сопровождаться сильными болями и повышенной чувствительностью костей. Обычно наблюдается и мышечная слабость, особенно крупных проксимальных мышц. Причина остеомаляции не совсем понятна; возможно, заболевание связано с гипофосфатемией и отсутствием влияния витамина D на мышцы. Резкие деформации костей возникают лишь на поздних стадиях.

Надежным диагностическим признаком остеомаляции служит низкая концентрация кальцидиола в крови (менее 8 нг/мл).

Гипервитаминоз D. Кратковременный или длительный прием больших количеств витамина D или повышенная чувствительность к нему могут привести к нарушениям обмена кальция с соответствующей симптоматикой. Действие витамина D зависит от его поступления извне, скорости его синтеза в организме и чувствительности к нему тканей. У некоторых грудных детей отмечается повышенная реакция уже на небольшие дозы витамина D. У взрослых причиной гипервитаминоза D может быть избыточный прием препаратов витамина D при гипопаратиреозе или избыточное потребление сторонниками любительских диет. Иногда гипервитаминоз D у детей возникает вследствие случайного приема взрослой дозы.

Количество витамина D, вызывающее гипервитаминоз, у разных людей различно. По приблизительным оценкам, у человека с нормальной функцией паращитовидных желез и нормальной чувствительностью к витамину D гипервитаминоз может развиться при длительном потреблении витамина D в количестве 50 ООО МЕ/сут и более. Гипервитаминоз D особенно опасен для лиц, принимающих сердечные гликозиды, поскольку гиперкальциемия усиливает токсическое действие этих препаратов (гл. 34 и 35).

Клиническая картина. Первые проявления гипервитаминоза D связаны с гаперкалыдиемией (см. выше). Г и перкал ьииемия при гипервитаминозе D, как правило, обусловлена очень высоким уровнем кальцидиола в крови, тогда как концентрации ПТГ и кальцитриола обычно (хотя и не всегда) снижены.

У детей всего один эпизод гиперкальциемии, даже среднетяжелой, может привести к полной остановке роста на 6 мес и более, причем отставание в росте иногда сохраняется на всю жизнь.

Токсическое действие витамина D может проявиться и у плода. Существует зависимость между избыточным потреблением витамина D матерью (или резко повышенной ее чувствительностью к витамину) и ненаследственным надклапанным стенозом аорты у плода. У детей этот порок часто сопровождается другими симптомами гиперкальциемии. Гиперкальциемия у матери может приводить также к угнетению функции паращитовидных желез у новорожденных, проявляющемуся гипокальциемией, тетанией и эпилептическими припадками.

Лечение. Необходимо немедленно прекратить прием витамина D и перейти на диету с низким содержанием кальция. Назначают глюкокортикоиды и обильное питье. Эти меры приводят к нормализации уровня кальция в крови, снижению его содержания в мягких тканях и существенному улучшению функции почек (если только их поражение не зашло слишком далеко).

Применение

В продаже имеется много препаратов витамина D. Эргокальциферол представляет собой чистый витамин D2; его назначают внутрь, в/м и в/в. Дигидротахистерол — это кристаллическое вещество, получаемое путем восстановления витамина D2. Дигидротахистерол и кальцифе-диол (25-гидроксихолекальциферол) назначают внутрь. Кальцитриол (1,25-дигидроксихолекальциферол) назначают как внутрь, так и в/в.

Пок

Видео по теме