Адренергические рецепторы и синапсы

Адренергическая передача

Передача адренергических воздействий осуществляется с помощью катехоламинов, к которым относятся: 1) медиатор большинства симпатических постганглионарных волокон и некоторых центральных нейронов норадреналин, 2) важнейший медиатор экстрапирамидной системы, а также некоторых мезокортикальных и мезолимбических путей у млекопитающих дофамин, 3) главный гормон мозгового вещества надпочечников адреналин.

В последние годы катехоламинам и близким к ним соединениям было посвящено огромное число работ. Это связано, в частности, с тем, что для клинической практики крайне важны взаимодействия между эндогенными катехоламинами и целым рядом препаратов, используемых в лечении гипертонической болезни, психических расстройств и т. д. Подробно эти препараты и взаимодействия будут рассмотрены в последующих главах. Здесь же мы разберем физиологию, биохимию и фармакологию адренергической передачи.

Синтез, хранение, высвобождение и инактивация катехоламинов

Синтез. Предположение о синтезе адреналина из тирозина и о последовательности этапов этого синтеза (рис. 6.3) было впервые высказано Блашко в 1939 г. С тех пор все соответствующие ферменты были выявлены, охарактеризованы и клонированы (Nagatsu, 1991). Важно, что все эти ферменты не обладают абсолютной специфичностью и поэтому в катализируемые ими реакции могут вступать и другие эндогенные вещества и лекарственные средства. Так, декарбоксилаза ароматических L-аминокислот (ДОФА-декарбоксилаза) может катализировать не только превращение ДОФА в дофамин, но и 5-гидрокситриптофана в серотонин (5-гидрокситриптамин) и метилдофы — в а-метилдофамин; последний под действием дофамин-β-монооксигеназы (дофамин-β-гидроксилазы) превращается в «ложный медиатор» — а-метилнорадреналин.

Лимитирующей реакцией синтеза катехоламинов считают гидроксилирование тирозина (Zigmond et al., 1989). Катализирующий эту реакцию фермент тирозингидроксилаза (тирозин-3-монооксигеназа) активируется при стимуляции адренергических нейронов или клеток мозгового вещества надпочечников. Этот фермент служит субтратом протеинкиназы А (цАМФ-зависимой), Са2+-кальмодулинзависимой протеинкиназы и протеинкиназы С. Полагают, что именно его фосфорилирование под действием протеинкиназ и приводит к повышению его активности (Zigmond et al., 1989; Daubner et al., 1992). Это важный механизм усиления синтеза катехоламинов при возросшей активности симпатических нервов. Кроме того, раздражение этих нервов сопровождается отсроченным повышением экспрессии гена тирозингидроксилазы. Есть данные о том, что это повышение может быть обусловлено изменениями на разных уровнях — транскрипции, процессинга РНК, регуляции стабильности РНК, трансляции и стабильности самого фермента (Kumer and Vrana, 1996). Биологический смысл этих эффектов заключается в том, что при усиленном высвобождении катехоламинов поддерживается их уровень в нервных окончаниях (или клетках мозгового вещества надпочечников). Кроме того, активность тирозингидроксилазы может подавляться катехоламинами по механизму аллостерической модификации; таким образом, здесь действует отрицательная обратная связь. Описаны мутации гена тирозингидроксилазы у человека (Wevers et al., 1999).

Описание к рис. 6.3. Синтез катехоламинов. Справа от стрелок приведены ферменты (курсивом) и кофакторы. Последний этап (образование адреналина) протекает только о мозговом веществе надпочечников и некоторых адреналинсодержащих нейронах ствола мозга.

Наши знания о механизмах и локализации в клетке процессов синтеза, хранения и высвобождения катехоламинов основаны на изучении органов с симпатической иннервацией и мозгового вещества надпочечников. Что касается органов с симпатической иннервацией, то почти весь содержащийся в них норадреналин локализован в нервных волокнах — через несколько суток после перерезки симпатических нервов его запасы полностью истощаются. В клетках мозгового вещества надпочечников катехоламины обнаружены в так называемых хромаффинных гранулах (Winkler, 1997; Aunis, 1998). Это пузырьки, содержащие не только катехоламины в чрезвычайно высокой концентрации (около 21% сухого веса), но и аскорбиновую кислоту, АТФ и ряд белков — хромогранины, дофамин-β-монооксигеназу, энкефалины, нейропептид Y и другие. Интересно, что N-концевой фрагмент хромогранина А — вазостатин-1 — обладает антибактериальными и противогрибковыми свойствами (Lugardon et al., 2000). В окончаниях симпатических нервов обнаружены 2 типа пузырьков: крупные электроноплотные, соответствующие хромаффинным гранулам, и мелкие электроноплотные, содержащие норадреналин, АТФ и связанную с мембраной дофамин-β-монооксигеназу.

Основные механизмы синтеза, хранения, высвобождения и инактивации катехоламинов приведены на рис. 6.4. В адренергических нейронах ферменты, ответственные за синтез норадреналина, образуются в теле и по аксонам переносятся в окончания. Гидроксилирование тирозина с образованием ДОФА и декарбоксилирование ДОФА с образованием дофамина (рис. 6.3) происходит в цитоплазме. Затем примерно половина от образовавшегося дофамина путем активного транспорта переносится в пузырьки, содержащие дофамин-β-монооксигеназу, и здесь дофамин превращается в норадреналин. Остальной дофамин претерпевает сначала дезаминирование (с образованием 3,4-дигидроксифенилуксусной кислоты), а затем О-метилирование (с образованием гомованилиновой кислоты). В мозговом веществе надпочечников имеются 2 типа катехоламинсодержащих клеток: с норадреналином и адреналином. В последних имеется фермент фенилэтаноламин-N-метилтрансфераза. В этик клетках норадреналин выходит из хромаффинных гранул в цитоплазму (видимо, путем диффузии) и здесь метилируется указанным ферментом до адреналина. Последний вновь входит в гранулы и хранится в них до момента высвобождения. У взрослых на долю адреналина приходится около 80% всех катехоламинов мозгового вещества надпочечников; остальные же 20% — это преимущественно норадреналин (von Euler, 1972).

Описание к рис. 6.4. Основные механизмы синтеза, хранения, высвобождения и инактивации катехоламинов. Приведено схематическое изображение симпатического окончания. Тирозин переносится путем активного транспорта в аксоплазму (А), где под действием цитоплазматических ферментов превращается в ДОФА, а затем в дофамин (Б). Последний поступает в пузырьки, где превращается в норадреналин (В). Потенциал действия вызывает вход в окончание Са2+ (не показано), что приводит к слиянию пузырьков с пресинаптической мембраной и высвобождению норадреналина (Г). Последний активирует α- и β- адренорецепторы постсинаптической клетки (Д) и частично поступает в нее (экстранейрональный захват); в этом случае он , видимо, инактивируется путем превращения под действием КОМТ до норметанефрина. Главный же механизм инактивации норадреналина — это его обратный захват пресинаптическим окончанием (Е), или нейрональный захват. Выделившийся в синаптическую щель норадреналин может также взаимодействовать с пресинаптическими α2- адренорецепторами (Ж),подавляя собственное высвобождение (пунктир). В адренергическом окончании могут присутствовать и другие медиаторы (например, пептиды и АТФ)- в тех же пузырьках, что и норадреналин, либо в отдельных пузырьках. АР — адренорецептор, ДА — дофамин, НА — норадреналин, НМ — норметанефрин, П- пептид

Основной фактор, регулирующий скорость синтеза адреналина (а следовательно, и секреторный резерв мозгового вещества надпочечников), — это глюкокортикоиды, вырабатываемые корковым веществом надпочечников. Эти гормоны через воротную систему надпочечников поступают в высокой концентрации непосредственно к хромаффинным клеткам мозгового вещества и индуцируют в них синтез фенилэтаноламин-N-Meтилтрансферазы (рис. 6.3). Под действием глюкокортикоидов возрастает также активность в мозговом веществе тирозингидроксилазы и дофамин-β-монооксигеназы (Carroll et al., 1991; Viskupic et al., 1994). Поэтому достаточно длительный стресс, вызывающий повышение секреции АКТГ, приводит к возрастанию синтеза гормонов и коркового (в основном кортизола), и мозгового вещества надпочечников.

Этот механизм работает только у тех млекопитающих (в том числе у человека), у которых хромаффинные клетки мозгового вещества целиком окружены клетками коркового вещества. У налима, например, хромаффинные и стероидсекретирующие клетки расположены в отдельных, не связанных друг с другом железах, и адреналин у него не секретируется. В то же время фенилэтаноламин-N-метилтрансфераза у млекопитающих обнаружена не только в надпочечниках, но и в ряде других органов (головном мозге, сердце, легких), то есть возможен вненадпочечниковый синтез адреналина (Kennedy and Ziegler, 1991; Kennedy et al., 1993).

Запасы норадреналина в окончаниях адренергических волокон восполняются не только благодаря его синтезу, но и за счет обратного захвата выделившегося норадреналина. В большинстве органов именно обратный захват обеспечивает прекращение действия норадреналина. В кровеносных сосудах и в других тканях, где синаптические щели адренергических синапсов достаточно широки, роль обратного захвата норадреналина не столь велика — значительная его часть инактивируется путем экстранейронального захвата (см. ниже), ферментативного расщепления и диффузии. И обратный захват норадреналина в адренергические окончания, и его поступление в синаптические пузырьки из аксоплазмы идут против градиента концентрации этого медиатора, и поэтому они осуществляются с помощью двух систем активного транспорта, включающих соответствующие переносчики. Хранение. Благодаря тому что катехоламины хранятся в пузырьках, их высвобождение может быть достаточно точно регулируемым; кроме того, они не подвергаются действию цитоплазматических ферментов и не просачиваются в окружающую среду. Системы транспорта биогенных моноаминов достаточно хорошо изучены (Schuldiner, 1994). Захват катехоламинов и АТФ изолированными хромаффинными гранулами, видимо, осуществляется за счет градиентов pH и потенциала, создаваемых Н+-АТФазой. Перенос в пузырьки одной молекулы моноамина сопровождается выбросом двух протонов (Browstein and Hoffman, 1994). Транспорт моноаминов сравнительно неизбирателен. Например, одна и та же система способна переносить дофамин, норадреналин, адреналин, серотонин, а также мета-1 ‘1-бензилгуани-дин — вещество, используемое для изотопной диагностики опухоли из хромаффинных клеток феохромоцитомы (Schuldiner, 1994). Везикулярный транспорт аминов подавляется резерпином; под действием этого вещества в симпатических окончаниях и головном мозге истощаются запасы катехоламинов. Методами молекулярного клонирования были обнаружены несколько кДНК, имеющих отношение к системам везикулярного транспорта. В них были выявлены открытые рамки считывания, позволяющие предположить кодирование белков с 12 трансмембранными доменами. Эти белки должны быть гомологичны другим транспортным белкам, например белкам-переносчи-кам, опосредующим устойчивость бактерий к лекарственным средствам (Schuldiner, 1994). Изменения экспрессии этих белков могут играть важную роль в регуляции синаптической передачи (Varoqui and Erickson, 1997).

Катехоламины (например, норадреналин), введенные в кровь животным, быстро накапливаются в органах с обильной симпатической иннервацией, в частности в сердце и селезенке. При этом меченые катехоламины обнаруживаются в симпатических окончаниях; десимпатизированные органы катехоламины не накапливают (см. обзор Browstein and Hoffman, 1994). Эти и другие данные позволили предположить наличие в мембране симпатических нейронов системы транспорта катехоламинов. Оказалось, что эта система зависит от Na+ и избирательно блокируется некоторыми препаратами, в том числе кокаином и трициклическими антидепрессантами, например имипрамином. Она обладает высоким сродством к норадреналину и несколько меньшим — к адреналину. Синтетический бета-адреностимулятор изопреналин эта система не переносит. Нейрональный захват катехоламинов был назван также захватом 1-го типа (Iversen, 1975). Методами очистки белков и молекулярного клонирования были выявлены несколько высокоспецифичных переносчиков медиаторов, в частности высокоаффинных переносчиков дофамина, норадреналина, серотонина и ряда аминокислот (Amara and Kuhar, 1993; Browstein and Hoffman, 1994; Masson et al., 1999). Все они входят в обширное семейство белков, к общим чертам которых относятся, например, 12 трансмембранных доменов. Видимо, специфичность мембранных переносчиков выше, чем везикулярных. Кроме того, эти переносчики служат точками приложения таких веществ, как кокаин (переносчик дофамина) и флуоксетин (переносчик серотонина).

Так называемые непрямые симпатомиметики (например, эфедрин и тирамин) оказывают свои эффекты опосредованно, как правило, вызывая выход норадреналина из симпатических окончаний. Таким образом, действующим началом при назначении этих препаратов является сам норадреналин. Механизмы действия непрямых симпатомиметиков сложны. Все они связываются с переносчиками, обеспечивающими нейрональный захват катехоламинов, и вместе с ними переходят в аксоплазму; при этом переносчик перемещается к внутренней поверхности мембраны и тем самым становится доступным для норадреналина (обменная облегченная диффузия). Кроме того, эти препараты вызывают выход норадреналина из пузырьков, конкурируя с ним за системы везикулярного транспорта. Резерпин, вызывающий истощение запасов норадреналина в пузырьках, также блокирует везикулярный транспорт, но, в отличие от непрямых симпатомиметиков, поступает в окончание путем простой диффузии (Bonish and Trendelenburg, 1988).

При назначении непрямых симпатомиметиков часто наблюдается привыкание (тахифилаксия, десенситизация). Так, при повторном приеме тирамина его эффективность довольно быстро снижается. Напротив, повторное введение норадреналина не сопровождается снижением эффективности. Более того, устраняется привыкание к тирамину. Окончательного объяснения этим феноменам нет, хотя высказывались некоторые гипотезы. Одна из них заключается в том, что та фракция норадреналина, которую вытесняют непрямые симпатомиметики, невелика по сравнению с общими запасами этого медиатора в адренергических окончаниях. Предполагается, что эта фракция соответствует пузырькам, расположенным рядом с мембраной, и именно из них норадреналин вытесняется менее активным непрямым симпатомиметиком. Как бы то ни было, непрямые симпатомиметики не вызывают выхода из окончания дофамин-β-монооксигеназы и могут действовать в бескальциевой среде — значит, их эффект не связан с экзоцитозом.

Существует также система экстранейронального захвата катехоламинов (захват 2-го типа), обладающая низким сродством к норадреналину, несколько более высоким — к адреналину и еше более высоким — к изопреналину. Эта система распространена повсеместно: она обнаружена в клетках глии, печени, миокарда и других. Экстранейрональный захват не блокируется имипрамином и кокаином. В условиях ненарушенного нейронального захвата его роль, видимо, невелика (Iversen, 1975; Trendelenburg, 1980). Возможно, он имеет большее значение для удаления катехоламинов крови, чем для инактивации катехоламинов, выделившихся нервными окончаниями.

Высвобождение. Последовательность событий, в результате которых под действием нервного импульса из адренергических окончаний выделяется адреналин, до конца не ясна. В мозговом веществе надпочечников пусковым фактором является действие выделяемого преганглионарными волокнами ацетилхолина на N-холинорецепторы хромаффинных клеток.
При этом возникает локальная деполяризация, в клетку входит Са2 и содержимое хромаффинных гранул (адреналин, АТФ, некоторые нейропептиды и их предшественники, хромогранины, дофамин-β-монооксигеназа) выбрасывается путем экзонитоза. В адренергических окончаниях вход Са2+ по потенциалзависимым кальциевым каналам также играет ключевую роль в сопряжении деполяризации пресинаптической мембраны (потенциала действия) и высвобождения норадреналина. Блокада кальциевых каналов N-типа вызывает снижение АН — видимо, за счет подавления высвобождения норадреналина (Bowersox etal., 1992). В механизмах экзоцитоза, запускаемого кальцием, участвуют высококонсервативные белки, обеспечивающие прикрепление пузырьков к клеточной мембране и их дегрануляцию (Aunis, 1998). Повышение симпатического тонуса сопровождается увеличением концентрации в крови дофамин-β-монооксигеназы и хромогранинов. Это говорит о том, что экзоцитоз пузырьков участвует в высвобождении норадреналина при раздражении симпатических нервов.

Если синтез и обратный захват норадреналина не нарушены, то даже длительное раздражение симпатических нервов не приводит к истощению запасов этого медиатора. Если же потребности в выделении норадреналина возрастают, то вступают в действие регуляторные механизмы. направленные, в частности, на активацию тирозингидроксилазы и дофамин-β-монооксигеназы (см. выше).

Инактивация. Прекращение действия норадреналина и адреналина обусловлено: 1) обратным захватом нервными окончаниями, 2) диффузией из синаптической щели и экстра нейрональным захватом, 3) ферментативным расщеплением. Последнее обусловлено двумя основными ферментами — МАО и КОМТ (Axelrod, 1966; Kopin, 1972). Кроме того, катехоламины разрушаются сульфотрансферазами (Dooley, 1998). В то же время роль ферментативного расшепления в адренергическом синапсе гораздо меньше, чем в холинергическом, и на первое место в инактивации катехоламинов выступает обратный захват. Это видно, например, из того, что блокаторы обратного захвата катехоламинов (кокаин, имипрамин) значительно усиливают эффекты норадреналина, а ингибиторы МАО и КОМТ — лишь очень слабо. МАО играет роль в разрушении норадреналина, попавшего в аксоплазму. КОМТ (особенно в печени) имеет важнейшее значение для инактивации эндогенных и экзогенных катехоламинов крови.

МАО и КОМТ широко распространены в организме, в том числе в головном мозге. Наиболее высока их концентрация в печени и почках. В то же время в адренергических нейронах КОМТ почти отсутствует. Эти два фермента различаются и по внутриклеточной локализации: МАО преимущественно связана с наружной мембраной митохондрий (в том числе в адренергических окончаниях), а КОМТ находится в цитоплазме. От всех этих факторов зависит, по какому пути будут распадаться катехоламины в разных условиях, а также механизмы действия ряда препаратов. Выявлены 2 изофермента МАО (МАО А и МАО В), причем их соотношение в разных нейронах ЦНС и разных органах широко варьирует. Имеются избирательные ингибиторы этих двух изоферментов (гл. 19). Необратимые ингибиторы МАО А повышают биодоступность тирамина, содержащегося в ряде пищевых продуктов; поскольку тирамин усиливает высвобождение норадреналина из симпатических окончаний, при сочетании этих препаратов с тираминсодержащими продуктами возможен гипертонический криз. Избирательные ингибиторы МАО В (например, селегилин) и обратимые избирательные ингибиторы МАО А (например, моклобемид) реже вызывают это осложнение (Volz and Geiter, 1998; Wouters, 1998). Ингибиторы МАО применяют влечении болезни Паркинсона и депрессии (гл. 19 и 22).

Большая часть адреналина и норадреналина, поступающих в кровь — будь то из мозгового вещества надпочечников или адренергических окончаний, — метилируется КОМТ с образованием соответственно метанефрина и норметанефрина (рис. 6.5). Норадреналин, выходящий под действием некоторых препаратов (например, резерпина) из пузырьков в аксоплазму, вначале дезаминируется под действием МАО до 3,4-гидроксиминдально-го альдегида; последний восстанавливается альдегидредуктазой до 3,4-дигидроксифенилэтиленгликоля либо окисляется альдегиддегидрогеназой до 3,4-дигидроксиминдальной кислоты. Главный метаболит катехоламинов, выделяемый с мочой, — это З-метокси-4-гидроксиминдальная кислота, которую часто (хотя и неточно) называют ванилилминдальной кислотой. Соответствующий метаболит дофамина, не содержащий гидроксильной группы в боковой цепи, — это гомованилиновая кислота. Другие реакции метаболизма катехоламинов показаны на рис. 6.5. Измерение концентраций катехоламинов и их метаболитов в крови и моче — важный метод диагностики феохромоцитомы (опухоли, секретирующей катехоламины).

Ингибиторы МАО (например, паргилин и ниаламид) могут вызвать повышение концентрации норадреналина, дофамина и серотонина в головном мозге и других органах, проявляющееся разнообразными физиологическими эффектами. Подавление активности КОМТ не сопровождается какими-либо яркими реакциями. В то же время ингибитор КОМТ энтакапон оказался достаточно эффективным при болезни Паркинсона (Chong and Mersfelder, 2000; см. также гл. 22).

Описание к рис. 6.5. Метаболизм катехоламинов. В инактивации катехоламинов участвуют и МАО, и КОМТ, но очередность их действия может бьггь различной. В первом случае метаболизм катехоламинов начинается с окислительного дезаминирования под действием МАО; адреналин и норадреналин при этом сначала превращаются в 3,4-гидроксиминдальный альдегид, который затем либо восстанавливается до 3,4-дигидроксифенилэтиленгликоля, либо окисляется до 3,4-дигидроксиминдальной кислоты. Первой реакцией второго пути служит их метилирование КОМТ до метанефрина и норметанефрина соответственно. Затем действует второй фермент (в первом случае — КОМТ, во втором — МАО), и образуются основные метаболиты, выделяющиеся с мочой, — 3-меток-си-4-гидроксифенилэтиленгликоль и З-метокси-4-гидроксиминдальная (ванилилминдальная) кислота. Свободный 3-меток-си-4-гидроксифенилэтиленгликоль в значительной степени превращается в ванилилминдальную кислоту. 3,4-дигидроксифенил-этиленгликоль и, в известной степени, О-метилированные амины и катехоламины могут конъюгироваться с сульфатами или глюкуронидами. Axelrod, 1966, и др.

Классификация адренорецепторов

Для того чтобы ориентироваться в удивительном многообразии эффектов катехоламинов и других адренергических веществ, необходимо хорошо знать классификацию и свойства адренорецепторов. Выяснение этих свойств и тех биохимических и физиологических процессов, на которые влияет активация разных адренорецепторов, помогло разобраться в разнообразных и порой, казалось бы, противоречивых реакциях разных органов на катехоламины. Все адренорецепторы по своей структуре близки между собой (см. ниже), но они сопряжены с разными системами вторых посредников, и поэтому их активация приводит к разным физиологическим последствиям (табл. 6.3 и 6.4).

Впервые предположение о существовании разных типов адренорецепторов было высказано Алквистом (Ahlquist, 1948). Этот автор основывался на различиях в физиологических реакциях на адреналин, норадреналин и другие близкие к ним вещества. Было известно, что эти агенты могут, в зависимости от дозы, органа и конкретного вещества, вызывать как сокращение, так и расслабление гладких мышц. Так, норадреналин оказывает на них мощный стимулирующий эффект, но слабый — тормозный, а изопреналин — наоборот; адреналин оказывает оба эффекта. В связи с этим Алквист предложил использовать обозначения а и β для рецепторов, активация которых приводит соответственно к сокращению и расслаблению гладких мышц. Исключение составляют гладкие мышцы ЖКТ — активация обоих типов рецепторов обычно вызывает их расслабление. Активность адреностимуляторов в отношении β-адренорецепторов убывает в ряду изопреналин > адреналин норадреналин, а в отношении а-адренорецепторов — в ряду адреналин > норадреналин » изопреналин (табл. 6.3). Эта классификация была подтверждена тем, что некоторые блокаторы (например, феноксибензамин) устраняют влияние симпатических нервов и адреностимуляторов только на а-адренорецепторы, а другие (например, пропранолол) — на β-адренорецепторы.

В дальнейшем β-адренорецепторы были подразделены на подтипы β1 (в частности, в миокарде) и β2 (в гладких мышцах и большинстве других клеток). Это было основано на том, что адреналин и норадреналин одинаково действуют на β1-адренорецепторы, но адреналин в 10— 50 раз сильнее действует на β2-адренорецепторы (Lands et al., 1967). Были разработаны избирательные блокаторы β1- и β2-адренорецепторов (гл. 10). В дальнейшем был выделен ген, кодирующий третий подтип β-адренорецепторов, — β3 (Emorine et al., 1989; Granneman et al., 1993). Поскольку β3-адренорецепторы примерно в 10 раз чувствительнее к норадреналину, чем к адреналину, и сравнительно устойчивы к действию блокаторов типа пропранолола, именно они могут отвечать за атипичные реакции некоторых органов и тканей на катехоламины. К таким тканям относится, в частности, жировая. В то же время роль β3-адренорецепторов в регуляции липолиза у человека пока не ясна (Rosenbaum et al., 1993; Kriefctal., 1993; Lonnqvist et al., 1993). Существует гипотеза, что с полиморфизмом гена данного рецептора может быть связана предрасположенность к ожирению или инсулинонезависимому сахарному диабету у некоторых групп населения (Агпег and HofTstedt, 1999). Интерес представляет возможность использования избирательных β3-адреноблокаторов в лечении этих заболеваний (Weyeretal., 1999).

Альфа-адренорецепторы также подразделяются на подтипы. Первым основанием для такого подразделения послужили данные о том, что норадреналин и другие а-адреностимуляторы могут резко подавлять высвобождение норадреналина из нейронов (Starke, 1987; см. также рис. 6.4). Напротив, некоторые а-адреноблокаторы приводят к значительному повышению количества норадреналина, выделяемого при раздражении симпатических нервов. Оказалась, что этот механизм подавления высвобождения норадреналина по принципу отрицательной обратной связи опосредован а-адренорецепторами, по своим фармакологическим свойствам отличающимися oт расположенных на эффекторных органах. Эти пресинаптические адренорецепторы были названы а2, а классические постсинаптические адренорецепторы — a, (Langer,1997). Клонидин и некоторые другие адреностимуляторы сильнее действуют на а2-адренорецепторы, а, например, фенилэфрин и метоксамин — на а1-адренорецепторы. Данных о наличии в нейронах вегетативной нервной системы пресинаптических а1-адренорецепторов мало. В то же время а2-адренорецепторы были обнаружены во многих тканях и на постсинаптических структурах, и даже вне синапсов. Так, активация постсинаптических а2-адренорецепторов в головном мозге приводит к снижению симпатического тонуса и, видимо, в значительной степени обусловливает гипотензивное действие клонидина и подобных ему препаратов (гл. 10). В связи с этим представления об исключительно пресинаптических а2-адренорецепторах и постсинаптических а1-адренорецепторах надо считать устаревшими (табл. 6.3).

Методами молекулярного клонирования были выявлены еще несколько подгрупп в пределах обоих подтипов а-адренорецепторов (Bylund, 1992). Обнаружены три подгруппы а,-адренорецепторов (а1А, а1B и а1D; табл. 6.5), различающиеся про фармакологическим свойствам, структуре и распределению в организме. В то же время их функциональные особенности почти не изучены. Среди a2-адренорецепторов также были выделены 3 подгруппы а2В и а2С; табл. 6.5), различающиеся по распределению в головном мозге. Возможно, по крайней мере а2А-адренорецепторы могут играть роль пресинаптических ауторецепторов (Aantaa et al., 1995; Lakhlani et al., 1997).

Молекулярные основы функционирования адренорецепторов

Видимо, реакции на активацию всех типов адренорецепторов опосредованы G-белками, вызывающими образование вторых посредников или изменение проницаемостей ионных каналов. Как уже обсуждалось в гл. 2,подобные системы включают 3 основных белковых компонента — рецептор, G-белок и эффекторный фермент либо канал. Биохимические последствия активации адренорецепторов во многом такие же, как М-холинорецепторов (см. выше и табл. 6.4).

Структура адренорецепторов

Адренорецепторы представляют собой семейство родственных белков. Кроме того, они структурно и фун

Видео по теме

.
Редактор: профессор А.Г. Гилман Изд.: Практика, 2006 год.

Что предлагают интернет магазины?
SPORTGUARDIAN.RU
Logo