Бета-адреноблокаторы

Бета-адреноблокаторы

Препараты этой группы вызывают огромный интерес в связи с их эффективностью при артериальной гипертонии, ИБС, сердечной недостаточности и некоторых нарушениях ритма сердца.

Историческая справка. Теоретической основой для разработки и исследования β-адреноблокаторов стала гипотеза Алквиста о том, что эффекты катехоламинов опосредованы их действием на два типа адренорецепторов — α и β. Первым β-адреноблокатором стал дихлоризопреналин (Powell and Slater, 1958). Однако это соединение обладает свойствами частичного агониста, что, как считалось, может быть небезопасным. В конце 1950-х гг. сэр Джеймс Блек и сотр. предприняли разработку новых средств такого рода. Первым был получен пронеталол, но он не нашел широкого применения, так как вызывал опухоли тимуса у мышей. Вскоре, однако, был синтезирован пропранолол (Black and Stephenson, 1962; Black and Prichard, 1973). Этот конкурентный β-адреноблокатор стал тем эталонным препаратом,скоторым и по сей день сопоставляют все остальные вещества данной группы. В дальнейшем было получено множество других β-адреноблокаторов. Все они отличаются по следующим характеристикам: 1) соотношение между сродством к β1- и β2-адренорецепторам, 2) внутренняя симпатомиметическая активность, 3) α-адреноблокирующее действие, 4) жирорастворимость, 5) сосудорасширяющее действие, 6) фармакокинетика. Многие из этих отличий имеют важное клиническое значение и лежат в основе индивидуального подбора бета-адреноблокаторов.

Пропранолол — это неизбирательный β-адреноблокатор: он обладает одинаковым сродством к β1- и β2-адренорецепторам. У метопролола и атенолола сродство к β1-адренорецепторам несколько выше, чем к β2-адренорецепторам; таким образом, их можно отнести к β1адреноблокаторам, хотя избирательность их не абсолютна. Пропранолол является чистым адреноблокатором, то есть не активирует β-адренорецепторы. Некоторые же другие β-адреноблокаторы (например, пиндолол и ацебутолол) обладают такой активирующей способностью, хотя она и ниже, чем у чистых адреностимуляторов типа изопреналина. Иными словами, эти средства являются частичными агонистами, а их активирующее влияние на бета-адренорецепторы называется внутренней симпатомиметической активностью. Если она выражена чрезмерно, то это может свести на нет β-адреноблокирующее действие, ради которого и применяют данные препараты. В то же время небольшая внутренняя симпатомиметическая активность может быть полезной, например для того, чтобы в состоянии покоя не возникала значительная брадикардия или слишком сильный отрицательный инотропный эффект. Однако пока не ясно, обладают ли препараты с внутренней симпатомиметической активностью какими-либо клиническими преимуществами; более того, при использовании β-адреноблокаторов для профилактики повторного инфаркта миокарда эта активность может быть даже недостатком (см. ниже). Некоторые β-адреноблокаторы обладают особым свойством, которое называют обратным агонизмом: они снижают спонтанную (конститутивную) активацию β-адренорецепторов, смещая равновесие между спонтанно активированными и неактивированными рецепторами в сторону последних (Chidiac et al., 1994). Клиническое значение этого феномена не ясно. Большинство β-адреноблокаторов не действуют на α-адренорецепторы. Исключение составляют лабеталол и карведилол — они блокируют α1- и β-адренорецепторы. Целипролол — это одновременно β1-адреноблокатор и β2-адреностимулятор, и поэтому он обладает сосудорасширяющим действием. Химические свойства.

Химические свойства

Формулы наиболее распространенных β-адреноблокаторов приведены на рис. 10.5. Структурное сходство между β-адреноблокаторами и β-адреностимуляторами выше, чем между α-адреноблокаторами и α-адреностимуляторами. Повышению сродства к β-адренорецепторам способствует присоединение изопропиловой или другой крупной группировки к азоту аминогруппы. У неизбирательных β-адреноблокаторов ароматическая группа может быть различной, но для избирательных β1-адреноблокаторов близость химической структуры гораздо важнее. Бета-адренорецепторы (рис. 10.1) принадлежат к суперсемейству рецепторов, сопряженных с G-белками и обладающих семью трансмембранными доменами.

Фармакологические свойства

Фармакологические свойства β-адреноблокаторов, как и α-адреноблокаторов, в значительной степени объясняются реакциями разных органов на активацию соответствующих рецепторов и выраженностью симпатических влияний на эти органы (табл. 6.1). Так, блокада β-адренорецепторов у здоровых лиц мало влияет на деятельность сердца в состоянии покоя, но при повышении симпатического тонуса, например при физической нагрузке или стрессе, становится весьма ощутимой.

Сердечно-сосудистая система. Основная сфера применения бета-адреноблокаторов — кардиология. Важно знать, что их влияния на сердце сильно различаются у здоровых людей и у больных артериальной гипертонией или ИБС.

Поскольку катехоламины оказывают положительные хронотропный и инотропный эффекты, β-адреноблокаторы вызывают снижение частоты и силы сердечных сокращений. Если исходная активация β-адренорецепторов невелика, то и эффект β-адреноблокаторов не выражен. Однако, как уже говорилось, при повышении симпатического тонуса эти препараты препятствуют росту ЧСС. Кратковременное введение β-адреноблокаторов типа пропранолола приводит к снижению сердечного выброса. При этом для поддержания АД компенсаторно повышается симпатический тонус, активируются сосудистые α1-адренорецепторы и увеличивается ОПСС. Этому способствует и блокада сосудистых β2-адренорецепторов. Однако при длительном применении β-адреноблокаторов ОПСС возвращается к исходному значению (Mimran and Ducailar, 1988), а у больных артериальной гипертонией даже снижается (Man in’t Veld et al., 1988). Под действием препаратов, обладающих свойствами β- и α1-адреноблокаторов (например, лабеталола и карведилола), сердечный выброс поддерживается при еще большем снижении ОПСС.

Бета-адреноблокаторы оказывают выраженное влияние на частоту сердечных сокращений и сердечный ритм. Считалось, что это влияние обусловлено исключительно блокадой β1-адренорецепторов, однако в настоящее время показано, что в регуляции ЧСС у человека участвуют и β2-адренорецепторы (Brodde, 1988). Бета-адреноблокаторы снижают частоту разрядов синусового узла и эктопических водителей ритма, замедляют проведение в предсердиях и АВ-узле и удлиняют рефрактерный период АВ-узла.

В высоких концентрациях многие β-адреноблокаторы обладают так называемым хинидиноподобным, или мембраностабилизирующим, действием, однако в терапевтических дозах оно вряд ли проявляется. При передозировке же β-адреноблокато-ров оно может быть существенным. Есть также данные о том, что d-пропранолол может подавлять желудочковые аритмии, причем действие это не зависит от блокады β-адренорецепторов (Murray et al., 1990).

Как уже говорилось, эффекты β-адреноблокаторов более выражены при физической нагрузке. На фоне этих препаратов нагрузка вызывает не столь значительное, как обычно, повышение частоты и силы сердечных сокращений. В то же время сердечный выброс страдает не сильно благодаря повышению ударного объема (Shephard, 1982;Tesch, 1985; Van Baak, 1988). Похожая реакция на физическую нагрузку (и на катехоламины) наблюдается у пожилых: рост ЧСС у них меньше, но благодаря повышению ударного объема достигается вполне адекватное увеличение сердечного выброса. На фоне β-адреноблокаторов несколько снижается переносимость физической нагрузки — как интенсивной кратковременной, так и долговременной (Kaiser et al., 1986). Этот эффект менее выражен при использовании β1-адреноблокаторов (Tesch, 1985). Блокада β2-адренорецепторов препятствует должному увеличению мышечного кровотока при субмаксимальной нагрузке (Van Baak, 1988) и может уменьшить мобилизацию глюкозы и свободных жирных кислот, в норме вызываемую катехоламинами.

При физической нагрузке и стрессе коронарный кровоток повышается, так как под действием катехоламинов увеличиваются частота и сила сердечных сокращений и систолическое АД и соответственно растет потребность миокарда в кислороде.

При ИБС, когда имеется постоянный органический стеноз коронарных артерий, это увеличение коронарного кровотока ограничено, и в результате возникает ишемия миокарда. Бета-адреноблокаторы подавляют вышеописанные эффекты катехоламинов. В то же время они оказывают некоторые эффекты, при водящие к росту потребности миокарда в кислороде, — повышают конечно-диастолическое давление и удлиняют период изгнания. В целом, однако, под действием β-адреноблокаторов соотношение между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой изменяется в лучшую сторону, и поэтому у больных ИБС переносимость физической нагрузки (ограниченная развитием стенокардии) растет (гл. 32).

Гипотензивное действие. У лиц с нормальным АД β-адреноблокаторы обычно не оказывают гипотензивного действия, однако они снижают АД при артериальной гипертонии. Несмотря на чрезвычайно широкое применение β-адреноблокаторов, механизмы этого их действия до конца не изучены. Эти препараты подавляют вызываемое симпатической нервной системой высвобождение ренина из юкстагломерулярных клеток (гл. 31), однако связь между этим эффектом и снижением АД не ясна. Некоторые авторы указывают, что гипотензивное действие пропранолола выраженнее у больных с высокой активностью ренина в плазме, однако β-адреноблокаторы оказывают гипотензивный эффект и при пониженной активности ренина. Пиндолол на эту активность почти не влияет, но тем не менее при артериальной гипертонии вполне эффективен (Frishman, 1983).

Известно, что при активации пресинаптических β-адренорецепторов повышается высвобождение норадреналина из симпатических окончаний, однако не ясно, играет ли подавление этого высвобождения какую-либо роль в гипотензивном действии β-адреноблокаторов. Теоретически β-адреноблокаторы не должны вызывать расслабление гладких мышц сосудов, однако у больных артериальной гипертонией при длительном применении этих препаратов ОПСС снижается (Man in’t Veld et al., 1988). Механизм этого важного эффекта также не понятен. Ясно только, что это отсроченное снижение ОПСС на фоне постоянно уменьшенного сердечного выброса играет важную роль в гипотензивном действии β-адреноблокаторов. Предполагалось, что определенный вклад в это действие вносят центральные влияния β-адреноблокаторов, однако данных в пользу такой точки зрения мало.

Как уже говорилось, некоторые β-адреноблокаторы оказывают ряд дополнительных эффектов, также способных приводить к снижению АД. Предполагается, что вызываемое β-адреноблокаторами расширение сосудов может быть обусловлено тремя механизмами: 1) блокадой α-адренорецепторов, 2) стимуляцией β-адренорецепторов, 3) влияниями, не опосредованными адренорецепторами. Так, ОПСС снижается под действием препаратов, обладающих α1-адреноблокирующим действием, — лабеталола и карведилола. Целипролол, видимо, является частичным агонистом β-адренорецепторов и вдобавок оказывает сосудорасширяющее действие, не связанное с адренорецепторами (Shanks, 1991; Milne and Buckley, 1991). Клиническое значение этих особенностей, порой весьма умеренно выраженных, не всегда ясно (Fitzerald, 1991). В последнее время особое внимание уделяют сосудорасширяющему действию β-адреноблокаторов при сердечной недостаточности и облитерирующих поражениях периферических артерий.

Пропранолол и другие неизбирательные β-адреноблокаторы устраняют сосудорасширяющее действие изопреналина и повышают прессорную реакцию на адреналин. Особенно это важно при феохромоцитоме — таким больным β-адреноблокаторы можно назначать только после начала лечения α-адреноблокаторами. В противном случае секретируемый опухолью адреналин может вызвать резкое сужение сосудов вследствие преобладания активации α-адренорецепторов.

Дыхательная система. Неизбирательные β-адреноблокаторы (пропранолол и др.) блокируют β2-адренорецепторы гладких мышц бронхов. В норме это мало влияет на Функцию легких, но у больных бронхиальной астмой или ХОЗЛ может привести к угрожающему жизни бронхоспазму. Избирательные β1-адреноблокаторы или препараты с внутренней симпатомиметической активностью реже приводят к такому осложнению, но и они при обструктивных заболеваниях легких если не абсолютно противопоказаны, то требуют предельной осторожности. Более перспективными представляются средства, являющиеся одновременно β1-адреноблокаторами и частичными агонистами β2-адренорецепторов (например, целипролол), однако данных по их применению пока недостаточно (Pujet et al., 1992).

Метаболизм. Бета-адреноблокаторы влияют на обмен углеводов и жиров. Катехоламины усиливают гликогенолиз и вызывают мобилизацию глюкозы, и поэтому у больных инсулинозависимым сахарным диабетом β-адреноблокаторы могут замедлить нормализацию уровня глюкозы после гипогликемии. При сахарном диабете с нестабильным течением и частыми приступами гипогликемии эти препараты надо применять крайне осторожно. Если они все же показаны, следует использовать избирательные β1-адреноблокаторы — вероятность замедленного восстановления уровня глюкозы после гипогликемии при их приеме ниже. Все β-адреноблокаторы устраняют характерную для гипогликемии тахикардию, лишая больного одного из важных признаков приближения гипогликемии. Бета-адреностимуляторы усиливают секрецию инсулина, но β-адреноблокаторы редко приводят к ее нарушениям.

Активация гормон-чувствительной липазы липоцитов, приводящая к мобилизации свободных жирных кислот, опосредована бета-адренорецепторами (о роли β3-адренорецепторов в мобилизации свободных жирных кислот у человека см. гл. 6). Это важный источник энергии для работающих мышц. Бета-адреноблокаторы могут уменьшить мобилизацию свободных жирных кислот, но тем не менее у некоторых больных неизбирательные β-адреноблокаторы вызывают умеренное помещение уровня триглицеридов и снижение уровня ЛПВП в плазме. Уровень ЛПНП обычно не меняется (Miller, 1987). Клиническое значение этих эффектов не установлено, но тем не менее они вызывают законные опасения — особенно если речь идет о больных артериальной гипертонией (Reaven and Hoffman, 1987; Rabkin,1993). Избирательные β1-адреноблокаторы и препараты с внутренней симпатомиметической активностью по неизвестным причинам в меньшей степени влияют на липидный состав крови.

Бета-адреностимуляторы вызывают снижение концентрации К+ в плазме, усиливая его захват тканями (предположительно — скелетными мышцами). Введение адреналина человеку в состоянии покоя также приводит к снижению концентрации К+ в плазме (Brown et al., 1983). Резкое повышение уровня катехоламинов в крови при стрессе (в частности, при инфаркте миокарда) может привести к гипокалиемии, а та, в свою очередь, — к нарушениям ритма сердца (Struthers and Reid, 1984). Гипокапиемия, возникающая под действием адреналина, устраняется экспериментальным β-адреноблокатором ICI-118551, обладающим высоким сродством к β2- и β3-адренорецепторам (Brown et al., 1983; Emorine et al., 1989). Катехоламины снижают выход K+ из скелетных мышц при физической нагрузке, повышая его захват мышцами. Бета-адреноблокаторы устраняют этот эффект (Brown, 1985).

Прочие органы. Бета-адреноблокаторы устраняют вызванный катехоламинами тремор. Кроме того, они блокируют тормозящее действие катехоламинов на дегрануляцию тучных клеток (гл. 25).

Неизбирательные β-адреноблокаторы

Пропранолол

Благодаря большому опыту по применению пропранолола этот препарат является своего рода стандартом, с которым сравниваются другие бета-адреноблокаторы (табл. 10.3).

Сродство пропранолола к β1 и β2-адренорецепторам одинаковое; он не обладает внутренней симпатомиметической активностью и не реагирует c а-адренорецепторами.

Фармакокинетика. Обладая высокой жирорастворимостью, пропр
нолол почти полностью всасывается из ЖКТ. Однако значительная его часть подвергается метаболизму при первом прохождении через печень, и поэтому в среднем лишь 25% принятой внутрь дозы попадает в системный кровоток. Кроме того, интенсивность этого метаболизма подвержена значительным индивидуальным колебаниям, вследствие чего разница в сывороточной концентрации пропранолола после приема внутрь одной и той же дозы у разных больных может различаться в 20 раз; соответственно различаются и дозы, необходимые для клинического эффекта. Таким образом, порой при подборе дозы пропранолола приходится неоднократно ее увеличивать, что, разумеется, создает неудобства. По мере повышения дозы препарата степень его элиминации печенью снижается. Биодоступность пропранолола возрастает при его приеме во время еды и при длительном применении.

Пропранолол обладает большим объемом распределения (4 л/кг) и легко проникает через гематоэнцефалический барьер. В крови он примерно на 90% связан с белками плазмы. Пропранолол подвергается интенсивному печеночному метаболизму, и большая часть метаболитов удаляется почками (один из них, 4-гидроксипропрано-лол, обладает некоторым β-адреноблокирующим действием).

Исследования распределения, печеночной элиминации и активности пропранолола затруднены тем, что все эти процессы стереоспецифичны (Walle et al., 1988). Активными изомерами пропранолола (как и других β-адреноблокаторов) являются /-изомеры. Элиминация /-пропранолола, видимо, происходит медленнее, чем d-npoпранолола. Кроме того, скорость элиминации пропранолола зависит от печеночного кровотока, меняется при заболеваниях печени и при употреблении ряда препаратов, влияющих на печеночный метаболизм. К измерению сывороточной концентрации пропранолола прибeгают редко — гораздо проще следить за такими клиническими показателями, как АД и ЧСС. Кроме того, зависимость между сывороточной концентрацией пропранолола и его действием довольно сложна: так, несмотря на короткий Т 1/2 (около 4 ч), пропранолол оказывает довольно продолжительный гипотензивный эффект, что позволяет принимать его 2 раза в сутки. Некоторое количество /-пропранолола (и других /-изомеров β-адреноблокаторов) захватывается симпатическими окончаниями и высвобождается при раздражении симпатических нервов (Walle et al., 1988).

Существует препарат пропранолола длительного действия, позволяющий поддерживать терапевтическую сывороточную концентрацию этого препарата на протяжении 24 ч (Nace and Wood, 1984). При этом в течение всего промежутка между приемами подавляется тахикардия вызываемая физической нагрузкой. Очевидно, такая форма пропранолола удобнее для больных.

Применение. Обычная начальная доза пропранолола при артериальной гипертонии и ИБС — 40—80 мг/сут внутрь. Далее ее иногда постепенно повышают до достижения нужного результата, но обычно не более чем до 320 мг/сут. При И БС интервалы между очередными повышениями дозы могут быть (по показаниям) менее 1 нед. При артериальной гипертонии для достижения полного эффекта пропранолола иногда требуются недели. Если пропранолол принимают 2 раза в сутки как гипотензивное средство, то перед каждым приемом следует измерить АД -чтобы убедиться в том, что эффект препарата сохраняется. Признак достаточной блокады бета-адренорецепторов — подавление тахикардии, вызываемой физической нагрузкой. При угрожающих жизни нарушениях ритма сердца и в условиях общей анестезии пропранолол иногда назначают в/в. При этом сначала вводят 1—Змг препарата со скоростью менее 1 мг/мин в условиях постоянного слежения за АД, ЭКГ и другими показателями деятельности сердца. Если результат не достигнут, через несколько минут дозу повторяют. При чрезмерной брадикардии назначают атропин. При первой же возможности переходят на прием пропранолола внутрь.

Надолол

Препарат обладает примерно одинаковым сродством к β1- и β2-адренорецепторам. Хинидиноподобного действий и внутренней симпатомиметической активности у него нет. Основная особенность надолола — длительное действие.

фармакокинетика. Надолол обладает высокой водорастворимо-стью и не полностью всасывается из ЖКТ: его биодоступность составляет около 35% (Frishman, 1981). Индивидуальные различия в фармакокинетике у надолола меньше, чем у пропранолола. Поскольку жирорастворимость надолола низка, его концентрация в ЦНС должна быть ниже, чем большинства других β-адреноблокаторов. В связи с этим часто утверждают, что при использовании водорастворимых β-адреноблокаторов вероятность центральных побочных эффектов меньше, хотя контролируемых исследований на этот предмет мало. Надолол преимущественно выделяется в неизмененном виде с мочой. Его Т1/2 составляет около 20 ч, и поэтому его обычно принимают 1 раз в сутки. При почечной недостаточности надолол может накапливаться; у таких больных его дозу снижают.

Тимолол

Это мощный неизбирательный бета-адреноблокатор. Хинидиноподобного действия и внутренней симпатомиметической активности у него нет.

Фармакокинетика. Тимолол хорошо всасывается из ЖКТ и в умеренной степени подвергается метаболизму при первом прохождении через печень. Элиминация происходит преимущественно путем печеночного метаболизма, в неизмененном виде с мочой выделяется лишь незначительное количество препарата. T1/2 — около 4 ч. Важно отметить, что глазные капли с тимололом (применяемые при глаукоме; гл. 66) могут оказывать выраженное системное действие — вплоть до приступов бронхиальной астмы и усугубления сердечной недостаточности.

Пиндолол

Это неизбирательный бета-адреноблокатор, обладающий внутренней симпатомиметической активностью, слабым хинидиноподобным действием и умеренной жирорастворимостью.

Возможно, бета-адреноблокаторы с внутренней симпатомиметической активностью в меньшей степени снижают АД и ЧСС, хотя данных на этот счет мало. В связи с этим такие препараты могут быть предпочтительнее как гипотензивные средства для больных со склонностью к брадикардии или сниженной насосной функцией сердца. В контролируемых испытаниях такого рода преимущества бета-адреноблокаторов с внутренней симпатомиметической активностью выявлены не были, но для отдельных больных они могут быть существенными (Fitzerald, 1993). Пиндолол и сходные с ним препараты подавляют вызываемые физической нагрузкой тахикардию и рост сердечного выброса.

Фармакокинетика. Пиндолол почти полностью всасывается из ЖКТ, и его биодоступность достаточно велика. Благодаря этому индивидуальные различия в сывороточной концентрации этого препарата при приеме внутрь незначительны. Элиминация на 50% происходит путем печеночного метаболизма. Основные метаболиты — это гидроксилированные производные, которые после конъюгации с глюкуроновой кислотой или сульфатом выводятся почками. Остальная часть препарата выделяется с мочой в неизмененном виде. Т1/2 около 4 ч. При почечной недостаточности элиминация пиндолола замедляется.

Лабеталол

Это типичный представитель конкурентных блокаторов β1 и а-адренорецепторов. У молекулы лабеталола имеются 2 хиральных центра, и поэтому существуют 4 его оптических изомера; имеющийся в продаже препарат представляет собой смесь из всех четырех примерно в равных количествах (Gold et al., 1982). Поскольку активности этих изомеров различаются, фармакологические свойства лабеталола сложны. Он избирательно блокирует а1-адренорецепторы (по сравнению с а2-адренорецепторами), блокирует β1 и β2-адренорецепторы, является частичным агонистом последних и подавляет обратный нейрональный захват норадреналина (так называемое кокаиноподобное действие; гл. 6). Бета-адреноблокирующая активность лабеталола в 5—10 раз выше, чем а-адреноблокируюшая.

Фармакологические свойства лабеталола несколько прояснились после того, как были выделены и изучены все четыре его изомера. Бета-адреноблокирующая активность d,d-изомера примерно в 4 раза выше, чем рацемического лабеталола, и именно он в значительной мере определяет β-адреноблокирующее действие последнего (в США проходили испытания этого изомера в виде отдельного препарата — дилевалола, — но в настоящее время они прекратились). Альфа1-адреноблокирующая активность d,d-изомера более чем в 5 раз ниже, чем у рацемического лабеталола (Sybertz et al., 1981; Gold et al., 1982). d,/-изомер практически не обладает ни а1, ни β-адреноблокирующей активностью. У /.d-изомера последняя также почти отсутствует, но а1 -адреноблокирующая активность примерно в 5 раз выше, чем у рацемического лабеталола. У /./-изомера β-адреноблокирующей активности нет, а а1-адреноблокирующая активность такая же, как у рацемического лабеталола (Gold et al., 1982). d,d-изомер обладает некоторой внутренней симпатомиметической активностью в отношении β2-адренорецепто-ров, что может вносить определенный вклад в вызываемое лабеталолом расширение сосудов (Baum et al., 1981). Лабеталол обладает и прямым сосудорасширяющим действием.

Гипотензивный эффект лабеталола связан с его действием как на a1-, так и на β-адренорецепторы. Блокада a1-адренорецепторов сопровождается расслаблением гладких мышц сосудов и расширением последних (особенно в положении стоя). Блокада β1-адренорецепторов приводит к подавлению рефлекторной симпатической стимуляции сердца. Наконец, как уже говорилось, расширению сосудов способствует стимулирующее действие (внутренняя симпатомиметическая активность) лабеталола на β2-адренорецепторы.

Лабеталол выпускается в таблетках (для лечения артериальной гипертонии) и в виде растворов для в/в введения (для купирования гипертонических кризов). Описаны редкие случаи ге-патотоксического влияния (Clark et al., 1990).

Фармакокинетика. Хотя лабеталол почти полностью всасывается из ЖКТ, он в значительной степени метаболизируется при первом прохождении через печень. Поэтому его биодоступность составляет лишь 20—40% и подвержена значительным индивидуальным колебаниям (McNeil and Louis, 1984). Она повышается при приеме лабеталола во время еды. Лабеталол быстро метаболизируется печенью путем окисления и конъюгации с глюкуроновой кислотой; в неизмененном виде с мочой выделяется лишь незначительная его часть. Скорость метаболизма лабеталола зависит от печеночного кровотока. Т1/2 составляет около 8 ч (d,d-изомера — примерно 15 ч). Изучение эффектов лабеталола — красивый пример применения фармакокинетических и фармакодинамических моделей к препарату, представляющему собой смесь изомеров с разной фармакокинетикой и активностью (Donnelly and Macphee, 1991).

Карведилол

Это неизбирательный β-адреноблокатор, обладающий также а,-адреноблокирующей активностью (McTavish et al., 1993; Dunn et al., 1997; Frishman, 1998). Любопытно, что ему свойственно также антиоксидантное действие (Yue et al., 1995; Tadolini and Franconi, 1990). Клиническое значение этого действия, особенно у больных с сердечной недостаточностью, не выяснено.

Фармакокинетика. Из-за активного метаболизма при первом прохождении через печень биодоступность карведилола составляет лишь 25—35%. Главный путь элиминации — печеночный метаболизм. Большая часть препарата элиминируется с Т1/2 около 2 ч, а оставшееся количество — с T1/2 7—10 ч.

Применение. При артериальной гипертонии обычно вначале назначают 6,25 мг 2 раза в сутки. Если эффект недостаточен, дозу постепенно увеличивают; максимальная доза обычно составляет 25 мг 2 раза в сутки. При сердечной недостаточности необходима большая осторожность в связи с риском внезапного ухудшения насосной функции сердца. Как правило, начинают с дозы 3,125 мг 2 раза в сутки и наращивают ее под внимательным наблюдением.

Избирательные β1-адреноблокаторы

Метопролол

Это избирательный β1-адреноблокатор, не обладающий внутренней симпатомиметической активностью. Фармакокинетика. Метопролол почти полностью всасывается из ЖКТ, но он в значительной степени метаболизируется при первом прохождении через печень, и поэтому его биодоступность составляет лишь около 40%. Его сывороточная концентрация подвержена значительным индивидуальным колебаниям (у разных больных она может различаться в 17 раз) — возможно, из-за генетически обусловленных различий в интенсивности метаболизма (Benfleld et al., 1986). Метопролол активно метаболизируется микросомальными ферментами печени; лишь 10% препарата выделяется с мочой в неизмененном виде. Т1/2 метопролола составляет 3—4 ч. Существует препарат длительного действия для приема 1 раз в сутки (Plosker and Clissold, 1992).

Применение. Дозы и режим приема метопролола при артериальной гипертонии и ИБС достаточно хорошо установлены. При артериальной гипертонии обычно начинают со 100 мг/сут внутрь. Каждую неделю дозу можно увеличивать до достижения необходимого уровня АД. Обычно дозу делят на 2 приема, хотя иногда бывает эффективен и однократный прием (в последнем случае надо убедиться, что АД в течение суток поддерживается на удовлетворительном уровне). При стенокардии покоя метопролол обычно принимают 2 раза в сутки. Существует препарат длительного действия, обеспечивающий относительно постоянную скорость высвобождения метопролола на протяжении 24 ч; его можно принимать 1 раз в сутки. В раннем периоде инфаркта миокарда применяют в/в введение метопролола тартрата: при первой же возможности переходят на прием метопролола внутрь. Относительные противопоказания к метопрололу при инфаркте миокарда — ЧСС < 45 мин»1, АВ-блокада 2-й и 3-й степени, систолическое АД < 100 мм рт. ст., среднетяжелая или тяжелая с

Видео по теме

.
Редактор: профессор А.Г. Гилман Изд.: Практика, 2006 год.

Что предлагают интернет магазины?
SPORTGUARDIAN.RU
Logo