Гормоны

Гормоны

Гормоны — это сигнальные вещества, которые проводят информацию, существенную для функции клетки. Эндокринные гормоны, т. е. гормоны, переносимые по крови, образуются в эндокринных железах- гипоталамусе, щитовидной железе, околощитовидной железе, мозговом веществе надпочечников, островковых клетках поджелудочной железы, яичниках и семенниках. Они также синтезируются в диффузно разбросанных эндокринных клетках ЦНС, в С-клетках щитовидной железы, а также в тимусе, предсердиях, почках, печени, желудочно-кишечном тракте и т. д. Паракринные гормоны, т. е. воздействующие только на близлежащие клетки (тканевые гормоны, или медиаторы, см. далее), секретируются клетками, распределенными по всему организму.

Типы гормонов

1. Пептидные гормоны (рис. А, темно-голубой цвет) и гликопротеиновые гормоны (А, светло-голубой цвет) имеют гидрофильную природу; они хранятся в секреторных гранулах и высвобождаются при необходимости путем экзоцитоза. Один-единственный ген может кодировать образование нескольких гормонов (например, ген РОМС) путем различного сплайсинга и посттрансляционной модификации.

2. Стероидные гормоны (А, желтый цвет) и кальцитриол — химически родственные соединения липофильной природы, все стероиды происходят от общего предшественника — холестерина. Они не запасаются, а синтезируются по мере необходимости.

3. Производные тирозина (А, оранжевый цвет); (а) гидрофильные катехоламины дофамин, адреналин и норадреналин; (б) липофильные тиреоидные гормоны (Т3, Т4).

Липофильные гормоны транспортируются кровью, будучи связанными с белками плазмы крови. Кортикостероиды переносятся связанными с глобулином и альбумином, тестостерон и эстроген — со связывающими половые гормоны глобулинами Т3 и Т4 и с другими белками плазмы.

Читайте также: Классификация и синтез гормонов

Рецепторы гормонов

Рецепторами (участками прикрепления) гликопротеиновых гормонов, пептидных гормонов и катехоламинов являются трансмембранные белки, которые связываются со своим гормоном на внешней стороне клеточной мембраны. Многие гормоны индуцируют высвобождение внутриклеточных вторичных мессенджеров, проводящих гормональный сигнал внутрь клетки. цАМФ, цГМФ, ИТФ, ДАГ, Са2+ и NО выступают в качестве вторичных мессенджеров (и иногда в качестве третичных). Некоторые пептидные гормоны, такие как инсулин, пролактин, атриопептин и многочисленные ростовые факторы, связываются на поверхности клеток с рецепторами, имеющими цитоплазматические домены с ферментативной активностью. Стероидные гормоны входят в клетку сами по себе. После связывания с цитоплазматическим рецепторным белком стероидные гормоны (а также кальцитриол, Тз и Т4) транспортируются в ядро клетки, где влияют на транскрипцию (геномное действие). Клетка-мишень может иметь разные рецепторы для разных гормонов (например, инсулина и глюкагона) или разные рецепторы для одного и того же гормона (например, для адреналина а1 и β2-адренорецепторы).

Иерархия гормонов

Секреция гормонов часто запускается нервными импульсами из ЦНС. Главным нейрогуморальным центром является гипоталамус. Нейроны гипоталамуса тянутся в заднюю долю гипофиза (нейрогипофиз). Гормоны секретируются или самим гипоталамусом, или задней долей гипофиза. Гормоны гипоталамуса также контролируют высвобождение гормонов из передней доли гипофиза (аденогипофиза). Гонадотропные гормоны передней доли гипофиза контролируют периферические эндокринные железы (А, вверху, зеленый цвет), которые высвобождают конечный гормон (А). В этих участках переключения начальный сигнал может быть усилен или модифицирован.

Гормоны гипофиза

Гормоны гипоталамуса контролируют высвобождение гормонов передней долей гипофиза, оказывая либо стимулирующее, либо ингибирующее действие на синтез гормонов. Поэтому они называются рилизинг-гормонами (либеринами) (РГ) либо ингибирующими гормонами (ИГ) соответственно (А и табл.). Большинство гормонов передней доли гипофиза являются гонадотропными. Гормоны задней доли гипофиза высвобождаются под действием нейрональных сигналов; эти гормоны в основном эффекторные.

Секреция других эндокринных гормонов не зависит от гипоталамо-гипофизной системы, например гормоны поджелудочной железы, паратиреоидный гормон, кальцитонин и кальцитриол, ангиотензин II, альдостерон, эритропоэтин, желудочно-кишечные гормоны. Атриопептин секретируется из предсердия в ответ на стимулы напряжения, а высвобождение мелатонина контролируется афферентными нейронами.

Некоторые из этих гормонов (например, ангиотензин II) и тканевые гормоны (медиаторы) оказывают паракринный эффект на эндокринные и экзокринные железы, стенки желудка, другие органы, а также действуют при воспалении. В эту группу гормонов входят брадикинин, гистамин, серотонин (5-гидрокситриптамин) и эйкозаноиды.

Эйкозаноиды (эйкозан от греч. «20», т. е. 20 атомов С) — простагландины (ПП, тромбоксан, лейкотриены и эпоксиэйкозатриеноиды. У человека эйкозаноиды происходят от жирной кислоты, называемой арахидоновой (АК). Арахидоновая кислота в виде эфира присутствует в фосфолипидном слое клеточной мембраны, организм получает ее из пищи (мяса) — она синтезируется из линолевой кислоты (незаменимой жирной кислоты) и высвобождается фосфолипазой А2 (диацилглицеро-липазой).

Пути синтеза зйкозаноидов из арахидоновой кислоты (АК):

1. Циклооксигеназный путь. Циклооксигеназа (СОХИ и СОХ-2 превращают АК в ПГ-G2, который повышает образование ПГ-Н2 — исходное вещество для синтеза биологически активных ПГ-Е2, ПГ-D2, ПГ-F2a, ПГ-l2 (простациклин) и TXA2. СОХ-1 и СОХ-2 ингибируются нестероидными анти-воспалительными препаратами (например, аспирином).

2. Липоксигеназный путь. Лейкотриен А4 синтезируется из АК (через промежуточное вещество 5-НРЕТЕ = 5-гидропероксиэйкозатетразноат) при помощи 5-липоксигеназы (особенно в нейтрофильных гранулоцитах). Лейкотриен А4 является родительским веществом для лейкотриенов С4, D4 и Е4. Значение 12-липоксигеназы (особенно в тромбоцитах) еще неясно, но 15-липоксигеназа известна способностью образовывать вазоактивные липоксины (LXA4,1_ХВ4).

3. Цитохром Р-450-зпоксигеназа синтезирует эпоксиэйкозатриеноаты (ЕрЕТгЕ = ЕЕ).

Типичные эффекты зйкозаноидов:

ПГ-Е2 расширяет бронхиальную и сосудистую мускулатуру (а также поддерживает открытыми просветы боталова протока и овального отверстия плод), стимулирует кишечные и маточные сокращения, защищает слизистую оболочку желудка, ингибирует липолиз, увеличивает скорость клубочковой фильтрации, играет роль в развитии жара, сенситизации ноцицептивных (болевых) нервных окончаний, а также увеличивает проницаемость кровеносных сосудов при воспалении. ПГ-D2 стимулирует сокращение бронхов. ПМ2 (простациклин), синтезируемый в эндотелии, обладает сосудорасширяющим действием и предотвращает агрегацию тромбоцитов. С другой стороны, ТНАг в тромбоцитах способствует их агрегации и обладает сосудосуживающим действием. 11,12-ЕрЕТrЕ имеет сосудорасширяющий эффект.

• Рекомендовано комитетом ЮПАК по биохимической номенклатуре.
  • Синтезируется также в органах желудочно-кишечной системы и т. д.

Гуморальные сигналы: контроль и эффекты

Гормоны и другие гуморальные сигналы функционируют для обеспечения системы обратной связи -механизма, в котором ответ возвращается генератору сигнала (например, эндокринной железе). Скорость, с которой принимаются регуляторные меры, зависит от скорости, с которой происходит распад сигнальной субстанции, — чем быстрее процесс деградации, тем быстрее и тоньше контроль.

В системе обратной связи ответ на возвратный сигнал противоположен исходному сигналу. В примере на рис. А1 рост кортизола в плазме в ответ на высвобождение кортиколиберина (кортикотропин-рилизинг-гормона, КРГ) из гипоталамуса ведет к регуляторному снижению сигнального каскада «КРГ→АКТГ → кора надпочечников» и далее к снижению секреции кортизола. В короткой системе обратной связи АКТГ может оказывать отрицательную обратную регуляцию на гипоталамус (А2), и кортизол, конечный гормон, может оказывать отрицательный эффект на переднюю долю гипофиза (АЗ). В некоторых случаях не гормон сам по себе, а скорее метаболический параметр, регулируемый данным гормоном (например, концентрация глюкозы в плазме), служит сигналом отрицательной обратной связи. В примере на Б глюкагон увеличивает уровень сахарозы в крови (тогда как инсулин уменьшает этот показатель), что, в свою очередь, ингибирует секрецию глюкагона (и стимулирует секрецию инсулина). Нейрональные сигналы также могут выступать в качестве сигналов обратной связи (нейроэндокринная обратная связь) и используются, например, для регуляции осмоляльности плазмы.

При положительной обратной связи обратный ответ усиливает начальный сигнал и усиливает общий ответ.

Высший гормон контролирует не только синтез и экскрецию конечного гормона, но также увеличение (рост) периферических эндокринных желез. Если, к примеру, концентрация конечного гормона в крови слишком низкая, то, несмотря на повышенный синтез и секрецию существующими эндокринными клетками, железа может увеличиться, чтобы увеличить синтез конечного гормона. Этот тип компенсаторной гипертрофии наблюдается, например, при развитии зоба и может также происходить после хирургического удаления части железы.

Терапевтическое введение гормона (например, кортизона, заменителя кортизола) имеет тот же эффект на секрецию высших гормонов (АКТГ и КРГ в данном примере), что и конечный гормон (в данном примере кортизол), секретирующийся периферической железой (корой надпочечников в данном случае). Длительное введение конечного гормона приведет, следовательно, к ингибированию и атрофии эндокринных желез или клеток, в норме продуцирующих этот гормон. Это явление известно как компенсаторная атрофия

Эффект обратной отдачи наблюдается в том случае, когда секреция высшего гормона (например, АКТГ) временно повышается после прерывания введения конечного гормона.

Основной функцией эндокринных гормонов, паракринных гормонов и других гуморальных медиаторов является контроль и регуляция:

• ферментативной активности путем воздействия на конформацию (аллостеризм) или путем ингибирования/стимуляции синтеза фермента (индукции);

• транспортных процессов, например путем изменения скорости встраивания и синтеза ионных каналов/переносчиков или путем изменения вероятности их открывания или аффинности;

• роста (см. ранее), т. е. увеличения скорости митоза (пролиферации), «программируемой клеточной смерти» (апоптоза), либо посредством дифференциации-дедифференциации;

• секреции других гормонов. Регуляция может происходить эндокринно (например, опосредованная АКТГ секреция кортизола; А5), путем короткой системы обратной связи по принципу портальной вены (например, эффект КРГ на секрецию АКТГ; А4), эффектом кортизола из коркового вещества надпочечников на синтез эпинефрина в мозговом веществе надпочечников (А6) или паракринными путями (например, эффект соматостатина, СС, на секрецию инсулина и глюкагона; Б).

Клетки, имеющие рецепторы для своих собственных гуморальных сигналов, проводят аутокринные сигналы, служащие для:

• осуществления регуляторного воздействия на клетки-мишени по механизму обратной связи, например для прерывания синтеза медиатора (например, норадреналина);

• координации клеток одного типа (например, при росте);

• осуществления регуляции секреторных клеток, либо клеток того же типа, по механизму положительной обратной связи. Эти механизмы служат для увеличения слабых сигналов, как это наблюдается при секреции эйкозаноидов или при клональной экспансии Т-клеток.

Внутриклеточное проведение сигналов от внеклеточных мессенджеров

Гормоны, нейромедиаторы, цитокины и хемокины действуют как сигнальные вещества (первичные мессенджеры), которые транспортируются к соответствующим клеткам-мишеням внеклеточными путями. Клетка-мишень имеет высокоаффинный связывающий центр (рецептор) для своего специфического мессенджера.

Гликопротеины и пептидные мессенджеры, наряду с катехоламинами, связываются с рецепторами клеточной поверхности клеток-мишеней. Связывание мессенджера со своим рецептором (с некоторыми исключениями, например инсулин и пролактин) обычно запускает белок-белковые взаимодействия (иногда белок-липидные взаимодействия). Это приводит к высвобождению вторичных мессенджеров, которые направляют сигнал внутри клетки. Такими вторичными мессенджерами являются циклический аденозинмонофосфат (цАМФ), циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ), инозитол-1,4,5-трифосфат (ИТФ), 1,2-ди-ацилглицерол (ДАГ) и Са2+. Поскольку молекулярная структура рецептора обеспечивает специфичность первичного мессенджера, разные первичные мессенджеры могут использовать один и тот же вторичный мессенджер. Более того, внутриклеточная концентрация вторичного мессенджера может повышаться при одном мессенджере и понижаться при другом. Во многих случаях для одного первичного мессенджера существуют разные типы рецепторов.

цАМФ как вторичный мессенджер

Для осуществления цАМФ-опосредованного ответа клеточная мембрана должна содержать стимуляторные (Gs) и ингибиторные Gi) G-белки (гуанилнуклеотидсвязывающие белки) (А1). G-белки состоят из трех субъединиц — альфа (as или ai), бета (β) и гамма (у) и, следовательно, представляют собой гетеротримеры. Гуанозиндифосфат (ГДФ) связан с a-субъединицей неактивного G-белка. Как только первый мессенджер (М) связывается с рецептором (R), комплекс M-R конъюгирует с молекулой Gs-ГДФ (или Gi-ГДФ) (А2). Затем ГДФ замещается на цитоплазматический ГТФ, а βу-субъединица и комплекс M-R диссоциируют от a-субъединицы, если присутствует Мg2+ (АЗ). as- ГТФ или аг ГТФ остается конечным продуктом. Аденилатциклаза на внутренней стороне клеточной мембраны активируется под действием аs-ГТФ (цитозольная концентрация цАМФ растет) и ингибируется под действием а1- ГТФ (концентрация цАМФ падает, АЗ).

Gs-активирующие мессенджеры

АКТГ, аденозин (А2A-и Ав-рецепторы), антидиуретический гормон = вазопрессин (V2-рецептор), адреналин и норадреналин (β1, β2, β3-адренорецепторы), кальцитонин, CGRP (рецептор кальцитонин-ген-зависимого пептида), КРГ, дофамин (D1 и D5-рецепторы), ФСГ, глюкагон, гистамин (Н2-рецептор), окситоцин (V2-рецептор, см. выше), многие простагландины (DР-, IP-, ЕР2- и ЕР4-рецепторы), серотонин = 5-гидрокситриптамин (5-НТ4- и 5-НТ7-рецепторы), секретин и ВИП активируют Gs-белки, тем самым повышая уровень цАМФ. ТРГ и ТСГ индуцируют частичную активацию.

Gj-активирующие мессенджеры. Некоторые из вышеперечисленных вторичных мессенджеров также активируют Gj-белки (таким образом снижая уровень цАМФ), используя другие рецепторы связывания. Ацетилхолин (М2- и М4-рецепторы), аденозин (А1- и Аз-рецепторы), адреналин и норадреналин (а2-адренорецепторы), ангиотензин II, хемокины, дофамин (D3-, D3- и D4-рецепторы), ГАМК (ГАМКв-рецептор), глутамат (mGLU2-4- и mGLU6-8-рецепторы), мелатонин, нейропептид Y, опиоиды, серотонин = 5-гидрокситриптамин (5-НТ1рецептор), соматостатин и различные другие вещества активируют Gi-белки.

Эффекты цАМФ

цАМФ активирует протеинкиназу типа А (ПК-А = протеинкиназа А), которая затем активирует другие белки (обычно ферменты и мембранные белки, но иногда и сами рецепторы) путем их фосфорилирования (А4). Специфический клеточный ответ зависит от типа фосфорилируемого белка, что определяется типом протеинкиназы (ПК-A), присутствующей в клетке-мишени. Фосфорилирование превращает белок из неактивной формы в активную и т. д.

Гликогенолиз в печени, например, увеличивается при помощи цАМФ и ПК-A. Синтез гликогена, катализируемый гликогенсинтазой, инактивируется фосфорилированием, а гликогенолиз, стимулирующийся гликогенфосфорилазой, активируется цАМФ-зависимым фосфорилированием.

Передача сигнала (трансдукция) суммирует весь сигнальный путь от момента, когда первый мессенджер связывается с клеткой, до появления клеточного эффекта. По ходу сигнал может быть:(а) модифицирован другими сигналами; (б) усилен в несколько десятков раз. Одна молекула аденилатциклазы может продуцировать много молекул цАМФ и ПК-A, которая, в свою очередь, может фосфорилировать огромное количество молекул фермента. Участие многих киназ может привести к длинным киназным каскадам, которые дополнительно усиливают начальный сигнал во время получения дальнейших регуляторных сигналов.

Дезактивация сигнального каскада (А, справа) индуцируется a-субъединицей, молекула ГТФ которой распадается на ГДФ и Фн после реакции с ГТФазой (А5), и вслед за этим данная субъединица связывается с βу-субъединицей, вновь образуя тримерный G-белок. Фосфодиэстеразэ также превращает цАМФ в неактивный 5′-АМФ (А4, А6), и фосфатазы дефосфорилируют белок, фосфорилированный до этого протеинкиназой А (А4). Другой способ инактивации рецептора при высокой концентрации мессенджера — сделать рецептор нечувствительным путем его фосфорилирования [де-сенситизации).

Холерный токсин ингибирует ГТФазу, тем самым блокируя ее дезактивирующее действие на аденилатциклазу (А5). Это приводит к очень высокому уровню внутриклеточного цАМФ, а в случае кишечника вызывает очень сильную диарею. Токсин коклюша также ведет к увеличению цитозольной концентрации цАМФ. Он делает это, ингибируя Gj-белок, и блокируя его ингибиторный эффект на аденилатциклазу. Теофиллин и кофеин ингибируют превращение цАМФ в 5-АМФ, что удлиняет время жизни цАМФ и, следовательно, действие мессенджера.

Некоторые ионные каналы регулируются Gs, Gi, и другими G-белками (Go) с помощью или без помощи аденилатциклазы. Некоторые Са2+-каналы активируются Gs-белками и инактивируются Go-белками, а некоторые К+-каналы активируются Go-белками и Gj-белками (βу-субъединицей). Golf обонятельных рецепторов, трансдуцин палочек сетчатки и густдуцин вкусовых рецепторов также относятся к семейству G-белков.

Вторичные мессенджеры ИТФ и ДАГ По аналогии с Gs-белками, как только первый мессенджер этого сигнального пути связывается с рецептором снаружи клетки, aq-субъединица диссоциирует от гетеротримерного Gq-белка и активирует фосфолипазу С-β (PLC-β) на внутренней стороне клеточной мембраны (Б1). PLC-β превращает фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат (ФБФ) в инозитол-1,4,5-трифосфат (ИТФ) и диацилглицерол (ДАТ). ИТФ и ДАГ работают как параллельные вторичные мессенджеры с различным действием, осуществляя это либо независимо, либо совместно (Б1).

ИТФ — это гидрофобная молекула, переносимая цитозолем к резервам Са2+ внутри клетки (в основном в эндоплазматическом ретикулуме). Там ИТФ связывается с Са2+-каналами и способствует их открытию (Б2), что ведет к оттоку Са2+ из внутриклеточных депо в цитозоль. В цитозоле Са2+ действует как третичный мессенджер, который регулирует различные клеточные функции, например, взаимодействуя с цАМФ-сигнальным путем. Многие виды Са2+-зависимой активности опосредованы кальмодулином, кальцийсвязывающим белком.

ДАГ — это липофильная молекула, которая остается в клеточной мембране и имеет две основные функции;

• ДАГ расщепляется фосфолипазой А2 (PLA-2) с образованием арахидоновой кислоты — предшественника зйкозаноидов (БЗ ).

• ДАГ активирует протеинкиназу С (ПК-С). ПК-С является Са2+-зависимым ферментом (поэтому «С»), поскольку Са2+, высвобождаемый ИТФ (см. ранее), необходим для перемещения ПК-С из цитозоля на внутриклеточную сторону клеточной мембраны (Б4). Таким образом, активированная ПК-С фосфорилирует сериновые или треонино-вые остатки многих белков.

ПК-С запускает серии других реакций фосфорилирования (высокая степень увеличения сигнала), что в итоге ведет к фосфорилированию MAP-киназы (митоген-активируемой протеинкиназы). Она входит в клеточное ядро и активирует Elk-1, ген-регулирующий белок. NF-кВ, другой ген-регулирующий белок, также высвобождается в ответ на фосфорилирование ПК-С. В добавление к этому, ПК-С активирует Na+/H+ -антипортеры, тем самым повышая внутриклеточный pH — стимул, запускающий множество других реакций.

Видео по теме

Химия нашего тела. Гормоны