Проопиомеланокортин

Проопиомеланокортин и занятия физическими упражнениями

Активация гипофизарной системы проопиомеланокортина (ПОМК) происходит под воздействием физических, психологических и иммунологических стрессовых воздействий, которые индуцируют секрецию фрагментов ПОМК в сердечно-сосудистую систему. Ответ на физическую нагрузку включает возникновение в нервной, эндокринной или иммунной системах разнообразных нейрогуморальных сигналов, приводящих к морфологическим или функциональным изменениям, например мышечной ткани или сердечно-сосудистой системы (Teschemacher, 2003).

Адренокортикотропный гормон (АКТГ) и бета-эндорфин являются наиболее изученными в условиях физической нагрузки, однако в результате занятий физическими упражнениями происходит также секреция других фрагментов ПОМК, например бета-липотропина. Секреция производных ПОМК во время занятий физическими упражнениями является результатом адаптационных изменений организма спортсмена, направленных на преодоление различных стрессовых воздействий. Этот процесс непосредственно связан с разнообразными психологическими стратегиями, которые облегчают поведение организма в стрессовой ситуации (McCubbin, 1993). Секреция АКТГ и β-эндорфина происходит только при определенной интенсивности и продолжительности занятий физическими упражнениями. Реакция на физическую нагрузку определяется также такими факторами, как уровень тренированности, а также других индивидуальных особенностей исследуемых лиц (Goldfarb, Jamurtas, 1997). Аэробная двигательная активность (упражнения для тренировки выносливости) существенно отличается от анаэробной активности, в частности упражнений силовой направленности. В случае возникновения ситуации перетренировки снижение секреции АКТГ может отражать нарушение способности организма спортсмена справляться с нагрузкой. В то время как кратковременное состояние перетренировки (перенапряжение) может быть устранено путем продления периода восстановления, дальнейшее стрессовое воздействие в такой ситуации приведет к развитию синдрома перетренировки. Было предложено использовать изменения концентрации гормонов в крови в качестве показателя перетренировки, однако такие изменения наблюдаются не всегда (Fry et al., 1998).

В то же время остается неизвестным, какую роль играет секреция фрагментов ПОМК в сердечно-сосудистую систему при выполнении физических упражнений. На это следует обратить особое внимание, несмотря на то, что часто можно слышать объяснения, в которых это явление называют «адаптацией к стрессу”. Выяснение функционального значения системы ПОМК, активация которой происходит в организме человека ежедневно в условиях самых разнообразных стрессовых воздействий, по-прежнему остается предметом интереса (Teschemacher, 2003). Мы можем только предполагать, какие механизмы отвечают за индуцированное физической нагрузкой увеличение уровня β-эндорфина, АКТГ и кортизола. Помимо всего прочего, они могут различаться в зависимости от интенсивности физической нагрузки (субмаксимальная или максимальная), когда упражнения с высокой интенсивностью при потреблении кислорода выше максимального уровня (V02max) уже не приводят к дальнейшему увеличению содержания β-эндорфина в плазме (Kraemer W.J. et al., 1993).

ПОМК и его возникновение в процессе эволюции живых организмов

Филогенез ПОМК и белки — производные ПОМК

Время возникновения проопиомеланокортина составляет более 500 млн лет назад. Этот белок обнаружен не только у млекопитающих, но также у беспозвоночных (Dencf, Van Bael, 1998) и в одноклеточных организмах (Salzct et al., 1997). Учитывая все это, можно предположить, что ПОМК играет важную роль в жизни как примитивных, так и высокоразвитых живых организмов. О происхождении системы ПОМК человека известно не очень много. Установлено лишь, что фрагменты ПОМК обнаруживаются в организме зародыша человека уже на пятой неделе беременности (Fachinetty et al., 1987). ПОМК и два других основных прогормона — проэнкефалин и продинорфин — являются предшественниками трех семейств опиоидных белков: эндорфинов, энкефалинов и динорфинов.

Пептидные гормоны и нейропептиды синтезируются как часть одной большой белковой молекулы— предшественника ПОМК, которая после трансляции подвергается различным ферментативным превращениям и модификациям. У человека на гаплоидный геном приходится одна копия гена РОМС, расположенная на 2-й хромосоме (р23). Он имеет длину 7665 пар нуклеотидов и состоит из трех экзонов, разделенных двумя большими нитронами (3—4 и 2—3 т.п.н. соответственно). Первый экзон имеет длину около 100 п.н. и содержит 5’-нетранслируемый участок мРНК ПОМК. Длина второго экзона около 150 п.п., и помимо небольшого участка 5’-нетранслируемой области он кодирует последовательность сигнального пептида и первые 18 аминокислот ПОМК. Третий экзон кодирует остальную часть предшественника ПОМК, включающую последовательности АКТГ, β-липотропина и β-эпдорфина. Биологически активные пептиды, образующиеся из ПОМК, подвергаются дальнейшим превращениям, в результате которых образуются пептидные продукты меньшего размера, обладающие специфической биологической активностью. Таким образом, в процессе превращений из молекулы ПОМК образуются про-у-меланоцитстимулирующий гормон (про-у-МСГ, также может называться N-ПОМК), кортикотропинподобиый белок (corticotropin-like-intermediate protein, CLIP), соединительный пептид (joining peptide, JP), АКТГ и β-липотропин. Существует, по крайней мере, 10 производных β-эндорфина, о которых известно, что они существуют в организме млекопитающих: β-эндорфии (1—27), (1 — 26), (1 —17) и (1 —16), а также их N-ацетилированные формы и, кроме того, N-ацетил-β-эпдорфин (1—31) (Teschemacher et al., 1990а; Hollt, 1993; Young et al., 1993). Про-у-МСГ расщепляется с образованием N-терминального пептида (N-ПОМК (1—49)), АКТГ — с образованием а-МСГ и CLIP, a β-липотропин — с образованием β-эндорфина и β-липотропииа. Соединительный пептид (JP) не обладает биологической активностью, хотя и содержит один остаток цистеина, что является уникальным для человека, который позволяет ему образовывать димеры. Предполагается, что ПОМК также может димеризоваться в клетке в процессе биосинтеза (Bicknell et al., 1996); N-ПОМК принимает участие в митогенезе надпочечников, а а-МСГ у низших позвоночных контролирует пигментацию.

Длина мРНК ПОМК в гипофизе составляет 1072 нуклеотида, в то время как длина транскриптов того же гена в других отделах головного мозга больше, а в периферических тканях — меньше и составляет около 800 нуклеотидов. Больше всего ПОМК образуется в гипофизе; мРНК ПОМК — в гипофизе, других отделах головного мозга и в периферических органах транслируется в аминокислотную последовательность «пре-проопиомеланокортина» или пре-ПОМК. После удаления из молекулы пре-ПОМК N-концевой сигнальной последовательности образуется ПОМК, который представляет собой белок из 241 аминокислотного остатка и далее расщепляется с образованием фрагментов ПОМК, например АКТГ или β-эндорфина (см. обзор Hollt, 1993; Bertagna, 1994).

Локализация ПОМК в организме человека

Основным местом экспрессии гена РОМС является гипофизарная железа, в частности кортикотропные клетки передней доли и меланотропные клетки средней доли гипофиза. Средняя доля гипофиза, которая представляет собой место локализации меланотропных клеток у низших видов, в гипофизе человека является рудиментарным образованием, поэтому в головном мозге человека нет четко выраженной средней доли гипофиза, содержащей меланотропные клетки. Однако в передней доле гипофиза также имеются экспрессирующие ПОМК клетки, способные подвергать его преобразованию по одному из путей ферментативного расщепления как кортикотропному, так и меланотропному. В то же время эти ферментативные системы, вероятнее всего, как и прежде, имеют независимую регуляцию (Evans V.R. et al., 1994).

Транскрипты ПОМК были также обнаружены и в других отделах мозга, кроме гипофиза, например в дугообразном ядре гипоталамуса. Более того, ПОМК подобные транскрипты были выявлены в ряде периферических тканей, в числе которых щитовидная железа, тимус, мозговое вещество надпочечников, гонады, плацента, поджелудочная железа, почки, селезенка, печень, стенки желудочно-кишечного тракта, кожа, моноциты, макрофаги и Т-клетки.

Содержание ПОМК в организме человека

В кортикотронных клетках ПОМК подвергается гликолизироиапию и фосфорилированию, а также ферментативному расщеплению на три больших фрагмента: так называемый 16 К-фрагмент, АКТГ и (5-липотропии, последний включает в себя у-линотропин и β-эндорфин, которые также образуются в небольших количествах. В меланотропных клетках из ПОМК образуются те же фрагменты, что и в кортикотропных, однако здесь они дополнительно расщепляются в серию фрагментов меньшего размера, часть которых подвергается N-концевому ацетилировапию или С-концевому амидированию. Типичными примерами таких производных ПОМК являются а-меланоцитстимулирующий гормон (а-МСГ) или ацетилированный β-эндорфин (Loh, 1992; Young et al., 1993; Castro, Morrison, 1997).

ПОМК — предшественник АКТГ и β-эндорфина, а также эндокринная регуляция ответа на физическую нагрузку

Секреция ПОМК в условиях физической нагрузки

При воздействии физической нагрузки происходит активация “кортикотропной части» системы ПОМК, что приводит к секреции иммунореактивного материала АКТГ и β-эндорфина. Изучение АКТГ как основного представителя системы ПОМК с точки зрения индуцированной стрессом активации гипоталамо-гипофизарно-надночечниковой системы продолжается уже достаточно долго (Ganong et al., 1987; Tache, Rivier, 1993). АКТГ рассматривается как основной валидный параметр стрессового ответа эндокринной системы помимо адреналина, норадреналина и кортизола (Adams, Hempelmann, 1991). Позднее было установлено, что секреция β-эндорфина и β-липотропина гипофизом происходит при аналогичных или подобных стрессовых воздействиях (Owens, Smith, 1987; McLoughlin et al., 1993).

Повышение концентрации иммунореактивных АКТГ и β-эндорфина в плазме в ответ на физические упражнения происходит практически в эквимолярных количествах (Akil et al., 1984; De Mcirlcirct al., 1986; Farrell et al., 1987; Rahkila ct al., 1988; Strassman ct al., 1989; Schwarz, Kindcrmann, 1990; Hcitkamp et al., 1993; Schulz et al., 2000). Вместе с тем, как было показано в исследованиях с участием женщин, занимавшихся марафонским бегом, базальный уровень иммунореактивного АКТГ и β-эндорфина могут различаться, а увеличение уровня АКТГ в определенных условиях, например во время бега до утомления, может превышать увеличение иммунореактивного β-эндорфина до пяти раз (Hcitkamp et al., 1996).

Острый стресс может быть определен биохимическими методами путем измерения секреции катехоламинов. Хронический стресс определить как изменение биохимических показателей гораздо сложнее, хотя с физиологической точки зрения его можно рассматривать как утрату способности противостоять воздействиям окружающей среды или потерю контроля над функциями организма при длительном сохранении стрессовых условий (McLoughlin et al., 1993). В случае, когда спортсмен ощущает субъективные симптомы стресса в сочетании с повышенной утомляемостью или снижением физической работоспособности, проявляется состояние стресса, связанного с перетренировкой.

Срочные изменения ПОМК при тренировке аэробной выносливости

На основании предположения о том, что отпет на стресс представляет собой нейроэндокринный процесс, активация которого происходит еще до начала выполнения физических упражнений, было проведено исследование возможности использования теста со ступенчатым увеличением нагрузки в качестве модельного стрессового фактора (De Vries et al., 2000). Лица, принимавшие участие в исследовании, выполняли упражнения на велотренажере с нагрузкой 40 — 100 % максимального потребления кислорода (V02max) до наступления утомления. Результаты исследования показали, что увеличение ЧСС, уровня лактата, адреналина и норадреналина отражает относительную нагрузку, в отличие от повышения концентрации АКТГ и β-эндорфина, которое происходило только после того как интенсивность упражнений достигала 80 % V02max. В целом проведенное исследование продемонстрировало, что активация стрессовых гормонов происходит в различные моменты времени, а задержка реакции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы в условиях теста со ступенчатой нагрузкой контрастирует с отсутствием подобной задержки при ответе данной системы в условиях психологического стресса (De Vries et al., 2000).

Сравнение уровня АКТГ до и после субмаксимальной нагрузки (80 % V02max) и выполнения изотонических упражнений до утомления (100 % V02max) также позволило прийти к выводу о том, что индуцированное физическими упражнениями повышение содержания АКТГ в плазме крови и его корреляция с уровнем кортизола в крови зависит от интенсивности изотонических упражнений (Farell et al., 1983). При нагрузке 40—60 % V02max существенных изменений концентрации β-эндорфина не происходило, однако его уровень существенно повышался при интенсивности физических упражнений 80 % V02max (Donevan, Andrew, 1987; Langenfeld et al., 1987; McMurrey et al., 1987; Sforzo, 1989). В одном исследовании повышение уровня АКТГ после занятий бегом наблюдалось только у спортсменов, занимавшихся марафонским бегом, но не у нетренированных добровольцев (Duclos et al., 1997). Однако, поскольку при оценке уровня кортизола подобных различий выявлено не было, авторы данной статьи высказали предположение о более низкой чувствительности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы к негативной обратной регуляции. Результаты последующих исследований этих же авторов (Duclos et al., 1998) опровергли гипотезу о пониженной чувствительности надпочечников к АКТГ после их гипофизарной стимуляции.

В другой работе были использованы низкие и высокие дозы дексометазона (Marquet et al., 1999). После приема последней дозы участники исследований выполняли тест на велоэргометре с максимальной нагрузкой, до и после каждого проведения теста брали кровь для анализа. Установлено, что применение дексаметазона приводит к снижению уровня АКТГ, β-эндорфина, кортизона и половых стероидов, за исключением тестостерона, в покое и после физической нагрузки. Авторы интерпретировали эти результаты как нарушение адаптации к интенсивным физическим нагрузкам.

Существуют противоречия по вопросу влияния продолжительности упражнений и объема физической нагрузки на секрецию β-эндорфииа. С одной стороны, показано, что повышенная концентрация β-эндорфина сохраняется в течение всего времени интенсивных занятий физическими упражнениями (тесты с нагрузкой 80 % V02max продолжительностью 10— 30 мин) (Angelopoulos, 2001), а с другой — сообщается о постепенном увеличении уровня β-эндорфина при нагрузке 80 % V02max (Goldfarb et al., 1991) либо о линейном повышении концентрации β-эндорфина со временем (Taylor et al., 1994). Противоречия между экспериментальными данными разных авторов могут быть обусловлены различиями в объеме физической нафузки либо совпадением скорости секреции и исчезновения β-эндорфина при нагрузке, равной 50 % V02max. Описана также зависимость секреции β-эндорфина и АКТГ от интенсивности упражнений (Rakhila et al., 1987, 1988). Однако, по данным других авторов, проводивших исследования в условиях марафонского забега и тестов с субмаксимальной нагрузкой 50 % V02max, секреция β-эндорфина и β-липофопина в большей степени зависит от продолжительности нагрузки, а не от ее интенсивности (Petraglia
et al., 1990).

При изучении секреции β-эндорфина при нагрузке 60 и 90 % V02max достоверное увеличение уровня гормона наблюдалось только при более высокой интенсивности нагрузки и зависело от продолжительности занятия физическими упражнениями соответственно (Goldfarb, Jamurtas, 1977). Постепенное или ступенчатое увеличение нагрузки аэробного характера способствовало повышению уровня β-эндорфина. Выполнение физических упражнений с интенсивностью 66 и 57 % V02max приводило к увеличению β-эндорфина в плазме крови у нетренированных и тренированных лиц соответственно. Авторы указывают, что достоверных отличий в уровне β-эндорфина ни в состоянии покоя, ни во время выполнения физических упражнений между участниками исследований с различным уровнем тренированности не обнаружено.

Проведено исследование реакции кортизола на применение дексаметазона при блокаде АКТГ и в ответ на физические упражнения с максимальной нагрузкой VO,max. После занятия уровень АКТГ в плазме повышался до 600 % исходного значения, в то время как концентрация кортизола оставалась неизменной, авторы объясняют полученные результаты различиями в периферическом метаболизме (Lac et al., 1999).

Изучали также изменения уровня АКТГ и β-эндорфина в плазме крови при выполнении высокоинтенсивных упражнений на велоэргометре при стимуляции атмосферных условий на высоте 4300 м (пониженное давление и содержание кислорода) и на уровне моря. Выполнение физических упражнений в условиях острой гипоксии и пониженного давления не приводило к существенным изменениям уровня β-эндорфина, АКТГ и кортизола при физической нагрузке, не обнаружено и отличий в молярном отношении β-эндорфина и АКТГ (Kraemer WJ. et al., 1991). Существенное возрастание АКТГ в сыворотке крови наблюдалось после несоревновательного забега на 21 км на небольшой высоте (330 м над уровнем моря) по сравнению с аналогичной физической нагрузкой на высоте 650 м над уровнем моря. Высказано предположение о том, что АКТГ может играть роль в адаптации к физической нагрузке на небольших высотах (el Migdadi et al., 1996).

Регулярные занятия физическими упражнениями, включая последующий период восстановления, могут стать удобной моделью для изучения влияния различной продолжительности интервалов отдыха на последующую реакцию на стресс. С учетом этого соображения было проведено сравнение реакции нейроэндокринной и иммунной систем в дни занятий упражнениями для тренировки выносливости одинаковой интенсивности, однако с различным периодом отдыха перед первым и вторым занятием (Ronsen et al., 2002). Авторы исследования показали, что при выполнении упражнений через 3 ч после предыдущего повышение уровня адреналина, АКТГ и кортизола было более выраженным по сравнению с 6-часовым интервалом для отдыха. Было показано, что время восстановления также является важным фактором достижения гомеостаза между регулярными занятиями для тренировки выносливости.

β-Эндорфин и чувствительность дыхательной системы. Для подтверждения гипотезы о том, что упражнения для тренировки выносливости могут приводить к снижению хемочувствительности, которое может быть опосредовано повышением эндогенного β-эндорфина, было проведено измерение чувствительности дыхательной системы к повышению диоксида углерода в крови и содержания иммунореактивного β-эндорфипа в крови у участников марафонского забега. У всех участников забега отмечено повышение уровня β-эндорфина, начиная с предстартового момента и заканчивая финишем. Вместе с тем, существенных изменений чувствительности организма к двуокиси углерода в крови обнаружено не было. Был сделан вывод о том, что естественное увеличение эндогенного β-эндорфина, обусловленного марафонским забегом, не влияет па центральную хемочувствительность (Mahler et al., 1989). Взрослых студентов мужского пола с целью определения уровня аэробной подготовленности подвергали тесту определения V02max. В группе “хорошо подготовленных” наблюдалось существенно меньшее повышение ЧСС по сравнению с “неподготовленными”, однако эти различия в реакции организма лиц с различным уровнем аэробной подготовленности стирались в случае применения опиоидного антагониста налтрексона. Было высказано предположение, что регулярные тренировочные занятия аэробными упражнениями стимулируют секрецию опиоидов, обладающих ингибирующим эффектом (McCubbin, 1993).

Острые изменения ПОМК в ответ на силовую тренировку

Аэробная двигательная активность (упражнения на выносливость) существенно отличается от анаэробной, такой, как силовые упражнения. После занятий силовыми упражнениями наблюдали снижение β-эндорфипа плазмы крови по сравнению с исходным состоянием до начала занятия (Pierce ct al., 1994). Кроме того, не было обнаружено никакой взаимосвязи между физической нагрузкой и изменением уровня β-эндорфина (McGowan et al., 1993). Каких-либо закономерных изменений β-эндорфина в ответ на выполнение силовых упражнений не установлено и другими авторами (Goldfarb, Jamurtas, 1997).

При выполнении силовых упражнений с большой нагрузкой к ключевым факторам, определявшим степень изменений концентрации β-эндорфина в плазме крови, относятся продолжительность интервалов отдыха между подходами и уровень лактата в крови (Kraemer W.J. et al., 1993). Данные этих исследователей, обнаруживших достоверное увеличение β-эндорфина в плазме и кортизона в сыворотке крови только при использовании одного из 6 протоколов занятий с большой нагрузкой, показывают, что тренировочное воздействие, необходимое для повышения уровня β-эндорфина, характеризуется большей продолжительностью подходов и короткими интервалами отдыха между подходами и упражнениями. Основными факторами, определяющими физиологический стресс, являются количество повторений, которое позволяет выполнить нагрузка (т. с. интенсивность) за одни подход (т. е. продолжительность), а также длительность интервалов отдыха (Kraemer W.J. etal., 1993). Повышение уровня β-эндорфина наблюдалось только в конце занятия силовыми упражнениями во время энергетического баланса и было существенным только при негативном энергетическом балансе (Walberg-Rankin et al., 1992). У профессиональных тяжеловесов занятая силовыми упражнениями не влияли на уровень лактата и уровень p-эндорфина в крови (Kraemer W.J. et al., 1992). Создается впечатление, что занятия силовыми упражнениями не вызывают каких-либо закономерных изменений p-эндорфина. Виды силовой тренировки, не приводящей к полному утомлению, а именно упражнения с большой массой отягощений, хотя и требуют высокой мышечной активности на протяжении коротких промежутков времени, увеличением уровня p-эндорфина не сопровождаются (Pierce et al., 1993b), а могут даже вызывать его понижение (Pierce et al., 1994). Увеличение p-эидорфина наблюдалось только в случаях, когда при выполнении упражнений спортсмены занимались практически до наступления утомления (Kraemer W.J. et al., 1993). Было продемонстрировано повышение концентрации иммунореативного АКТГ и р-эндорфина в плазме при выполнении анаэробных упражнений, которое коррелировало с увеличением содержания лактата в крови (Schulz et al., 2000). Вместе с тем полный β-эндорфин (1—31) был обнаружен в небольших количествах только в двух образцах плазмы. Авторы работы заключили, что обнаруженный ими иммунорсактивный материал имеет отношение к полному пептиду β-эндорфина (1—31) лишь в незначительной степени, а большая его часть, обнаруживаемая в крови при выполнении анаэробных упражнений, вероятнее всего, представляет собой β-липотропин.

Результаты исследования эффектов силовой тренировки па секрецию β-эндорфина неоднозначны: частично они обусловлены выбором участников исследований, частично различиями в параметрах занятий: интенсивности, продолжительности и длительности интервалов отдыха (Kraemer W.J. et al., 1989; Goldfarb, Jamurtas, 1997), а частично — специфичностью использованных методов анализа (Harbach et al., 2000; Schulz et al., 2000).

Этанол не вызывает роста концентрации кортизола и крови выше, чем это происходит в результате занятий силовыми упражнениями, однако он обладает более продолжительным эффектом и не изменяет уровня АКТГ в крови (Koziris et al., 2000). Отсутствие изменений концентрации кортизола после коротких периодов интенсивной силовой тренировки но сравнению с состоянием покоя наблюдали также другие исследователи (Fry et al., 1998; Raastad et al., 2001).

Хронические адаптации к физическим нагрузкам и изменения ПОМК: сравнение последствий продолжительных тренировочных программ аэробной и силовой направленности

Изменения ПОМК в ответ на продолжительные занятия аэробными упражнениями. После выполнения тренировочной программы продолжительностью 12 недель у участников исследований наряду с существенным увеличением VO.max было обнаружено притупление реакции АКТГ на выполнение работы с субмаксималыюй нагрузкой (Buono et al., 1987). Вместе с тем у тренированных лиц выявлено менее выраженное увеличение уровня АКТГ в ответ на максимальные физические нагрузки (Luger et al., 1987). Однако при изучении влияния продолжительных тренировок выносливости на функцию коры надпочечников у женщин, занимавшихся бегом, путем определения увеличения уровня кортизона в крови в ответ па внутривенные инъекции АКТГ никаких функциональных изменений коры надпочечников обнаружено не было (Ronkainen et al., 1986).

Изменения ПОМК в ответ на продолжительные занятия силовыми упражнениями. По данным Кремера (Kraemer W.J. et al., 1992), выполнение силовых упражнений сопровождается увеличением β-

Видео по теме

Эндокриная система, спорт и двигательная активность.
Перевод с англ./под ред. У.Дж. Кремера и А.Д. Рогола. — Э64
Издательство: Олимп. литература, 2008 год.

Что предлагают интернет магазины?
SPORTGUARDIAN.RU
Logo