Растительные препараты

Растения, токсины, зоотоксины и отравляющие вещества

В этой статье обсуждаются полезные и вредные эффекты различных химических соединений из природных источников (растения, токсины и зоотоксины) и синтетических источников (отравляющие вещества). Растения часто используют для получения терапевтического эффекта, и хотя большинство современных препаратов не растительного происхождения, некоторые (например, дигоксин) до сих пор получают из растений. Другие лекарства (например, миорелаксанты, такие как тубокурарин) получены после изучения ядов, обнаруженных в растениях. Некоторые растительные препараты так же токсичны для человека, как и токсины и яды, вырабатываемые растениями и животными. Однако есть лекарственные средства, получаемые из таких опасных веществ, как тетродотоксин и ботулиновый токсин. Поскольку нет простого семантического определения токсинов, ядов и отравляющих веществ, термин «отравляющие вещества» чаще используют для обозначения опасных веществ, проникающих из окружающей среды, — природных или синтетических, органических или неорганических (например, токсичных металлов).

В этой главе в первую очередь будут описаны растения, поскольку их чаще всего используют для получения лекарственных средств. Применение растений часто базируется на древних текстах, традициях, народных знаниях об их свойствах и на других источниках.

Удивительно, но растения до сих пор широко используют даже в тех странах, где разработано много современных фармакологических препаратов. Этому есть много причин, в частности необоснованный страх перед «научным», метафизические убеждения, такие как «природа лучше знает», навязчивое рекламирование коммерческих и социальных ценностей и обычное упрямство.

РАСТЕНИЯ

В растениях содержится множество веществ. Некоторые выполняют структурную функцию, например целлюлоза, другие вовлечены в клеточный метаболизм, как, например, многочисленные ферментные системы. В растениях также образуются органические молекулы для защиты от вирусов, бактерий, грибов, насекомых, животных и даже других растений, которые угрожают их жизни. Большая часть этих соединений обладает биологической активностью, поэтому неудивительно, что растения — это богатый источник фармакологически активных химических веществ, многие из которых являются потенциальными лекарственными средствами. Части или экстракты растений, используемые в медицинских целях, называются растительными препаратами.

С глубокой древности и до настоящего времени растения и растительные препараты применяли для лечения болезней.

Медицинское использование растений широко распространено и продолжает расти. Из группы больных разных наций, доставленных в отделение скорой помощи в Нью-Йорке, 22% сообщили, что применяют растительные препараты, в основном это были люди азиатского происхождения (37%). В Северной Америке большинство лекарственных растений люди приобретают самостоятельно в магазинах здорового питания, у гербалистов и натуропатов. Назначение растительных средств докторами вполне обычно в Европе и Азии. В Европе наибольшее потребление растительных средств на душу населения — в Германии и Франции. Немцы тратят $37 в год на человека на растительные средства, что в 1998 г. составило $2,5 млрд.

Ботаническое название растения состоит из рода и видового определения. В табл. 24.1 перечислены вещества, выделенные из растений и используемые как лекарственные средства:

• многие ценные лекарственные вещества были выделены из растений;

• растения, принадлежащие разным родам, могут синтезировать идентичные соединения или лекарства, например красавка и дурман, содержащие атропин;

• разные соединения со сходной фармакологической активностью входят в состав растений различных видов, например белены и красавки, содержащих антимускариновые вещества (скополамин и атропин). Наперстянка и строфантус также содержат сердечные гликозиды (дигоксин и уабаин соответственно);

• растения различных видов, но одного рода могут содержать разные соединения, например наперстянка пурпурная и наперстянка шерстистая, включающие сердечные гликозиды дигитоксин и дигоксин соответственно;

• на основе традиционного применения растительных экстрактов иногда можно предсказать действие и дальнейшее использование чистых веществ, выделенных из растений, например винкристин и винбластин используют как противоопухолевые средства из-за их способности подавлять деление клеток. Эти вещества были выделены из растения барвинка, которое было известно как гипогликемическое средство. Другими словами, фармакологически активные вещества с неизвестным действием могут быть выделены из растений, используемых в других целях.

В конце XIX в. — начале XX в. фармакологи активно занимались выделением фармакологически активных веществ из растений и стандартизацией растительных экстрактов. Цель состояла в получении стабильных стандартизованных препаратов. Примерами являются листья красавки (British Pharmacopoeia) и листья наперстянки (United States Pharmacopoeia). Это означало, что препараты были стандартизованы по официально одобренным методам. Часто использовали биологическую оценку, поскольку тогда еще не было адекватных химических методов анализа компонентов и активных ингредиентов растений. Даже с современными химическими методами определение многих потенциально активных соединений в растениях представляет сложную задачу. Если же в растительном лекарственном средстве использовано более одного растения, эта сложность пропорционально увеличивается.

Особенности растительных препаратов

Активные вещества растительных препаратов

Растительные препараты содержат множество соединений, и зачастую нет точных данных, какое из них фармакологически активно. Например, чеснок (Allium sativa) включает большое количество соединений серы, но только некоторые из них обладают возможным терапевтическим действием. Зверобой (Hypericum perforatum) содержит гиперицины, но, вероятно, не они обусловливают его антидепрессивное действие. Считается, что терапевтически активными компонентами зверобоя являются гиперфорины.

Контроль качества растительных препаратов

В США не требуется проводить никаких нормативных анализов для продажи растительных препаратов в качестве пищевых добавок, поскольку это регламентировано законом о доброкачественности пищевых продуктов и медицинских препаратов (Dietary Supplement Health and Education Act). Согласно этому закону, нельзя делать заявления о лечении заболеваний этими добавками, но допускается рассматривать растения как модификаторы здоровья. Компоненты растительных препаратов не регламентируют, если нет данных о побочных эффектах конкретного продукта, или этикетка продукта не соответствует требованиям, или содержащиеся в нем вещества не указаны на этикетке.

В Канаде вся продукция медицинского назначения, включая растительные препараты для здоровья, имеет идентификационный номер лекарственного средства. Эти номера не нужны для сырья, например для цельных трав или растительных препаратов, обозначенных как пищевые или биологически активные добавки. В мире в целом правила ненамного строже. Таким образом, растительные препараты везде регламентируют менее жестко, чем лекарственные средства.

К сожалению, существует много примеров, когда растительные препараты содержали не заявленные на этикетке и более токсичные растения, синтетические вещества (например, фенилбутазон, синтетические кортикостероиды и другие рецептурные препараты) или тяжелые металлы (ртуть или свинец).

Иногда компоненты растительных препаратов названы некорректно или неправильно. Например, термин «женьшень» применим к сибирскому женьшеню, но это растение рода Eleutherococcusy а не Рапах, как американский или корейский женьшень. Соответственно, термин «женьшень» сам по себе имеет скорее не ботаническое, а фармакологическое значение, и только ботаническое название, состоящее из рода и вида, правильно определяет растение.

Стандартизация растительных препаратов

Как правило, химические компоненты растений варьируют в зависимости от вида, сорта и части растения, условий произрастания (почва, влажность, температура), сезона года и возраста растения. Эти различия делают стандартизацию активных ингредиентов очень важной, однако эта процедура сложная и не всегда доступная. Правила, регулирующие стандартизацию химических компонентов растительных средств, отсутствуют. Даже если на этикетке указано «стандартизовано» по какому-то компоненту, обычно неизвестно, является ли именно он основным источником терапевтического эффекта. Другими словами, возможность значительных различий между двумя препаратами является проблемой фармакологически активных растительных средств.

Проблемы, характерные для всех растительных препаратов и рецептурных средств

Определение эффективности

Терапевтическую эффективность растений в качестве лекарственных препаратов необходимо оценивать в ходе проспективных двойных слепых рандомизированных контролируемых клинических исследований, желательно с плацебо, как при оценке лекарственных препаратов. Этим способом было изучено очень небольшое количество растений, хотя это — общепринятый стандарт органов, регламентирующих оборот рецептурных препаратов. Таким образом, сегодня нет стран с существующими официальными требованиями, согласно которым должна быть доказана эффективность растительных препаратов в лечении заболеваний. Такое явное разногласие между относительно нерегулируемыми растительными средствами и рецептурными препаратами можно объяснить комплексом политических, социальных и экономических факторов.

Побочные эффекты

Общепринято считать, что растения натуральны, поэтому безопасны. Это не так, поскольку многие растительные препараты обладают фармакологической активностью. Растения и растительные препараты могут вызвать прямые побочные эффекты, тяжелые аллергические реакции и нежелательные лекарственные взаимодействия. Например, зверобой, который индуцирует ферменты, участвующие в метаболизме циклоспорина, может привести к снижению его концентрации, если компенсаторно не увеличить дозу. Зверобой также усиливает действие антидепрессантов, изменяющих обмен серотонина, таких как ингибиторы обратного захвата серотонина. Растения могут затруднять проведение некоторых лабораторных анализов. Например, элеутерококк вызывает ложно завышенные концентрации дигоксина в плазме, если введен одновременно с дигоксином.

Широко используемые растительные препараты

В табл. 24.3 приведены некоторые распространенные растительные препараты и их традиционные показания к применению. В таблицу включены современные доказательства эффективности и некоторые известные побочные эффекты. В настоящее время окончательных доказательств эффективности растительных препаратов, основанных на данных клинических наблюдений, нет. Проводились исследования, в ходе которых было показано некоторое превосходство над плацебо, но эти результаты требуют подтверждения в более обширных и долговременных наблюдениях. Доступных данных о безопасности длительного использования растительных препаратов также очень мало.

Выводы

Растения являются богатым источником биологически активных соединений и потенциальной основой эффективных лекарств. Однако для использования растительных препаратов в соответствии с критериями лекарственных средств требуется больше исследований, регламентирования и стандартизации. Сегодня правилом является «покупатель, будь осмотрителен».

Медицинские работники должны помнить, что больные часто принимают растительные продукты, которые могут обладать выраженными фармакологическими эффектами, оказывать нежелательные побочные эффекты и вступать в фармакодинамические и фармакокинетические взаимодействия с другими назначаемыми препаратами. Следовательно, необходимо собрать подробный анамнез о возможном использовании больным растительных препаратов. Этот аспект, вероятно, будет более важным при расширении области применения растений.

ТОКСИНЫ, ЗООТОКСИНЫ И ОТРАВЛЯЮЩИЕ ВЕЩЕСТВА

Любое природное или синтетическое соединение может причинить вред при избыточном воздействии

Точно определить такие термины, как «токсин», «зоотоксин» и «отравляющее вещество», невозможно, поскольку любое соединение может нанести вред при введении в большой дозе (табл. 24.4). Является ли соединение зоотоксином, токсином или отравляющим веществом — зависит главным образом от источника, а не от действия. Таким образом:

• токсинами изначально называют яды, вырабатываемые микроорганизмами, но сегодня этот термин широко используют и для других организмов (например, w-конотоксины брюхоногих моллюсков);

• зоотоксины — это яды, вводимые от одного вида животных другому;

• отравляющие вещества — это природные или синтетические соединения, которые могут нарушить функции организма. Помимо токсических, они могут иметь полезные эффекты.

Токсины и зоотоксины обычно являются белками или полипептидами, вырабатывают их в основном позвоночные, а отравляющие вещества, как правило, представлены малыми молекулами. Беспозвоночные и растения также вырабатывают токсины; большинство растительных ядов — алкалоиды (азотсодержащие органические молекулы).

Токсины, зоотоксины и отравляющие вещества по-разному влияют на нашу жизнь

Токсины, зоотоксины и отравляющие вещества по разным причинам представляют опасность для человека. К ним относят:

• природные токсины и отравляющие вещества, пероральные или ингаляционные (курение табака);

• токсины, продуцируемые вирусами и бактериями;

• токсины окружающей среды из природных источников;

• промышленные токсины в окружающей среде;

• зоотоксины;

• отравляющие вещества, используемые в качестве боевого оружия или в терактах.

Таблица 24.4 Потенциальная опасность летального исхода от токсинов и ядов

Давно замечено, что жизнь — это токсический процесс. Кислород, который настолько необходим для аэробной жизни, потенциально токсичен для всех тканей вследствие своей способности образовывать свободные радикалы, повреждающие биологические молекулы.

Мир вокруг нас насыщен токсичными элементами и соединениями. Процесс эволюции привел к продолжающейся биологической борьбе между конкурирующими видами. В результате возникло огромное количество различных токсичных соединений — от сравнительно простых молекул до сложных белковых структур. Помимо этого процесс индустриализации привел к появлению миллиардов токсичных соединений, которые были намеренно созданы как потенциально токсичные для других видов, а в некоторых случаях — для нашего вида. Многие промышленные соединения обладают побочным токсическим действием, но их потенциальная угроза не была распознана в течение многих лет.

Более опасным аспектом является применение ядов и токсинов в качестве оружия или других форм насилия, таких как терроризм. Биологическое оружие не является новым видом оружия. В течение веков военные пытались использовать инфекционные болезни против неприятеля. В настоящее время люди расширили свои знания о возможностях токсинов и ядов, используемых в насильственных целях. Этот список включает помимо биологического оружия токсичные газы, ингибиторы холинэстеразы и природные токсины. Некоторые из них уже были применены в террористических целях.

Таким образом, наш мир наполнен потенциальной химической угрозой, но ее значение не следует переоценивать, т.к. бдительность со стороны медицинских работников и регламентирующих органов помогает относительно быстро выявлять потенциальную угрозу. Например, как только было обнаружено наличие афлатоксинов (гепатотоксинов) в загрязненном арахисе, в развитых странах были предприняты шаги для снижения их опасности. Также в странах с развитой инфраструктурой проводится постоянный мониторинг и определение других возможных опасностей, например введение запрета на этилированное топливо. К сожалению, страх неизвестного, публикации в СМИ и сомнительные политические мотивы могут раскрутить незначительную угрозу до уровня истерии. Для оценки значения реальной опасности важно правильно определить степень угрозы и сравнить ее с пользой. Так, мы ежедневно используем машины для передвижения и принимаем удобство в обмен на опасность, которую в действительности мы мало контролируем.

Также необходимо помнить, что эволюция снабдила нас разными биохимическими и физиологическими механизмами защиты. Классическим примером является рвотный рефлекс в ответ на яды, поступившие с пищей и определенные рвотным центром в заднем поле ромбовидной ямки, который, активируясь, инициирует рвоту, очищая желудок от потенциально ядовитого содержимого. В этих отделах ЦНС отсутствует гематоэнцефалический барьер, поэтому они быстро чувствуют яды, циркулирующие в крови. Печень посредством CYP-ферментов, подобных ферментов в кишечнике и других органах обезвреживает поглощенные и циркулирующие яды. К сожалению, действие указанных механизмов направлено и против потенциально полезных биологических молекул, в частности лекарственных средств.

Токсины, зоотоксины и отравляющие вещества являются потенциальным источником полезных лекарств

Как было показано на примерах в этой главе, токсины, зоотоксины и отравляющие вещества являются источником многих лекарств, например атропина, тубокурарина, алкалоидов барвинка и эзерина. Бактериальные токсины (стрептокиназа) и фракции змеиного яда (малайской гадюки) используют для растворения тромбов. Помимо лекарственных средств, многие зоотоксины, токсины и отравляющие вещества используют как фармакологические инструменты.

Острая интоксикация возникает при непродолжительном воздействии, хроническая — при действии токсина в течение нескольких месяцев или лет

Воздействие зоотоксинов подразумевает прямой контакт с ядовитым животным, но самым частым путем проникновения ядов является пероральный. Яды постоянно присутствуют в воде, воздухе и пище (например, пестициды, тяжелые металлы, хлорированные углеводороды), что ведет к хроническому низкоуровневому воздействию. Частый профессиональный путь проникновения ядов — ингаляционный. Кожа является эффективным барьером для водорастворимых ядов, но не для жирорастворимых веществ.

Токсины и отравляющие вещества могут обладать прямыми и непрямыми механизмами действия

Многие токсины и яды действуют избирательно в отношении отдельных органов, зачастую вследствие особенностей их физиологических и биохимических функций (рис. 24.1). Наиболее уязвимы почки. Металлотионины — уникальная группа белков, способствующая защите органов путем связывания некоторых отравляющих веществ (например, кадмия).

Обратимость и необратимость повреждений, вызванных ядом, часто определяется регенеративными способностями ткани. Например, повреждения печени часто обратимы, поскольку печень обладает высокими регенеративными свойствами, а повреждения ЦНС обычно необратимы, т.к. нейроны в нормальном состоянии не восстанавливаются. Аксоны нейронов особенно уязвимы, поскольку они обладают ограниченными метаболическими функциями и работают за счет транспорта (на большую протяженность) веществ из тела клетки. Более того, нормальная возрастная убыль нейронов может привести к тому, что нейротоксины будут уменьшать возраст появления неврологических и поведенческих нарушений (например, паркинсонизм, вызванный лекарствами).

Химические угрозы для человека

• Токсины животных и растений

• Зоотоксины

• Отравляющие вещества природных и антропогенных источников

Яды могут действовать опосредованно

Аллергические реакции представляют иммунологически обусловленные нежелательные реакции на повторное действие и сенсибилизацию аллергенами. Также яды могут действовать непосредственно на иммунную систему, вызывая иммуносупрессию, делая человека восприимчивым к инфекции. Активация и увеличение количества фагоцитов в местах воздействия химического вещества ведет к усугублению повреждения ткани.

Ежегодно в США примерно 8 млн человек получают острое отравление

Угроза воздействия ядовитых веществ отслеживается и ограничивается законодательными нормами путем рекомендаций, издаваемых правительственными комитетами и агентствами, ответственными за защиту населения от токсической опасности. Для этого используют оценку потенциальной опасности конкретного яда при воздействии на уровне, не вызывающем наблюдаемого нежелательного эффекта у человека (no-observed-adverse-effect level, NOAEL). NOAEL опасности соединения определяют на животных с использованием интересующей дозировки и установлением максимальной переносимой дозы, вызывающей наблюдаемый нежелательный эффект. Для конкретного токсина предельно допустимым уровнем воздействия считается 1/100 NOAEL (доля выводится с учетом 1/10 индивидуальных различий и 1/10 внутривидовых различий). Использование этого метода соотносят с тем, что в США Environmental Protection Agency рассматривает риск одной смерти на 1 млн человек, подвергающихся воздействию токсичного вещества, как максимально допустимый уровень воздействия. Для сравнения этого риска с другими угрозами упомянем, что в США 20 000 человек ежегодно погибают от эффектов нелегальных лекарств, а острый токсикоз от отравлений лекарствами или ядами составляет до 10% всех случаев госпитализации. Дорожно-транспортные происшествия и огнестрельные ранения представляют гораздо большую опасность.

Медицинские мероприятия и специфическая терапия в случае действия зоотоксинов и отравлений

Очевидно, что первым этапом лечения отравлений или укусов должно стать удаление источника заражения (табл. 24.5). Зате

Видео по теме

«Фармакология».