Пищеварительная система

ФИЗИОЛОГИЯ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ

Пищеварительный тракт представляет собой гладкомышечную трубку, выстланную изнутри эпителием, структура которого варьирует в зависимости от его функции.

Функции пищеварительного тракта:

• проглатывание пищи;

• измельчение пищи на небольшие порции;

• превращение крупных молекул пищевых веществ в молекулы меньшего размера (аминокислоты, небольшие пептиды, углеводы, сахара и липиды) с помощью ферментов и других секретов, после чего они могут абсорбироваться в кровь и лимфу. Затем большая часть мелких молекул транспортируется в печень, где они используются как строительные блоки для синтеза незаменимых белков, углеводов и липидов;

• экскреция непереваренных и переваренных ранее веществ как ненужных продуктов;

• поддержание водного и электролитного баланса;

• регуляция секреции гормонов в различных сегментах пищеварительного тракта, обеспечивающая пищеварение и экскрецию.

• метаболизм многих лекарств и пищевых веществ.

Метаболическая и секреторная системы метаболизируют, транспортируют или секретируют эндогенные и экзогенные химические вещества и могут изменяться под влиянием химических веществ, включая лекарства. Клетки Купфера печени играют важную роль в иммунном ответе.

Печень также является частью системы желчных протоков. Она продуцирует и секретирует желчь, которая по желчным протокам транспортируется в желчный пузырь и сохраняется в нем, а оттуда поступает в двенадцатиперстную кишку, способствуя перевариванию жиров.

Печень имеет двойное кровоснабжение (рис. 16.1). Поступающая в нее кровь затем оттекает в венозную систему печени и печеночную вену.

Рис. 16.1 Печень имеет два источника кровоснабжения. Во-первых, она получает кровь, обеспечивающую пищевые потребности гепатоцитов, из системного кровотока через печеночную артерию. Во-вторых, кровь поступает в печень через воротную вену после перфузии верхних отделов кишечника.

Пищевод транспортирует размельченную непереваренную пищу из глотки в желудок, где начинается пищеварение

Длина пищевода составляет около 25 см, и он открывается в желудок в месте эзофагогастрального соединения. Желудок представляет собой расширенную часть пищеварительного тракта, где размельченная пища находится определенное время, в течение которого она размачивается и частично переваривается.

Эпителий желудка секретирует соляную кислоту, пищеварительные ферменты и слизь. В нем находятся также клетки, секретирующие гормоны. Кислота и пищеварительные ферменты превращают пищу в плотную полужидкую кашицу (химус), а слизь смазывает проглоченную пищу и защищает желудок от разъедающего действия кислоты и ферментов.

Печень — орган, выполняющий метаболические, секреторные и иммунные функции

Метаболические функции печени:

• анаболизм и катаболизм многих эндогенных веществ, в т.ч. гликогена и гемоглобина;

Печень подвергается воздействию веществ, переходящих в кровоток из любого места введения

Все вещества, включая лекарства, абсорбируются из верхнего отдела тонкой кишки и сразу же переносятся в печень через воротную вену, а вещества, присутствующие в общем кровотоке, могут достигнуть печени через печеночную артерию. Таким образом, принятые внутрь лекарства действуют на печень, попадая в нее через воротную вену и общий кровоток. Лекарства могут также секретироваться в желчь, которая через желчный проток экскретируется в просвет двенадцатиперстной кишки. Затем лекарство может реабсорбироваться и вновь попадать в печень через воротную вену. Этот феномен носит название энтерогепатической циркуляции лекарства.

Толстая кишка состоит из слепой кишки, восходящей ободочной кишки, поперечной ободочной кишки, нисходящей ободочной кишки, сигмовидной кишки и прямой кишки

Основная функция толстой кишки состоит в превращении жидкого содержимого тонкой кишки в плотный, неперевариваемый остаточный материал (фекалии) путем интенсивной реабсорбции воды и растворимых солей из кишечного содержимого. Муцин необходим как смазочный материал для облегчения прохождения содержимого через толстую кишку.

Таблица 16.1 Причины повреждения желудочно-кишечного слизистого барьера и его лечение

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ И ЗАБОЛЕВАНИЯ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь

Гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью страдает 1 из 10 индивидов. При ГЭРБ происходит обратный ток (рефлюкс) содержимого желудка и двенадцатиперстной кишки в пищевод, что может привести к воспалению слизистой оболочки пищевода (эзофагит). При хроническом течении заболевание превращается в эрозивный эзофагит, и происходит трансформация многослойного плоского эпителия пищевода в однослойный цилиндрический эпителий желудочного типа (метаплазия пищевода Барретта). Это состояние считают предраковым, увеличивается риск развития аденокарциномы пищевода. ГЭРБ часто ассоциирована с растяжением желудка, кратковременным снижением тонуса нижнего сфинктера пищевода и ослабленной перистальтикой пищевода, хотя в тяжелых случаях эрозивного эзофагита рефлюкс может наблюдаться в отсутствие уменьшения тонуса нижнего сфинктера пищевода. В результате такой ассоциации гастродуоденальное содержимое с низким pH остается в пищеводе в течение времени, достаточного для возникновения повреждений слизистой оболочки вследствие тенденции продвижения содержимого вверх. Такое продвижение у пациентов с ГЭРБ контрастирует с тем, что происходит у индивидов при отсутствии ГЭРБ, когда рефлюкс влечет за собой усиленную перистальтику пищевода и его быстрое опорожнение. Нейтрализация содержимого пищевода секретами пищевода и слюнных желез представляет важный защитный механизм. Кроме того, может иметь значение неадренергический нехолинергический контроль, частично осуществляемый посредством оксида азота и холецистокинина, индуцирующих расслабление нижнего сфинктера пищевода.

Взаимосвязь Н. pylori и ГЭРБ выяснена не до конца. В ряде исследований показано, что может происходить ухудшение симптомов ГЭРБ у некоторых пациентов, когда Н. pylori элиминируется. Выяснение этого явления требует дальнейших исследований.

АХАЛАЗИЯ. При этом состоянии происходит уменьшение нитрергических нейронов в сфинктере, и тонус нижнего сфинктера пищевода возрастает. Повышенный тонус может быть снижен местным введением ботулинового токсина, который предотвращает высвобождение ацетилхолина окончаниями парасимпатических нервов.

Лекарства, используемые для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, усиливают сократительную способность ЖКТ, повышают тонус сфинктера и снижают секрецию кислоты и желчи

Схема лечения ГЭРБ зависит от тяжести заболевания (рис. 16.3). Случайные, неосложненные эпизоды ГЭРБ (изжога) пациенты чаще всего устраняют самостоятельно, принимая антагонисты Н2-рецепторов или антациды.

Рис. 16.3 Места действия лекарств, применяемых для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. LES — нижний сфинктер пищевода; PPI — ингибиторы протонного насоса.

ИНГИБИТОРЫ ПРОТОННОГО НАСОСА. Ингибиторы протонного насоса являются лекарствами выбора при умеренных или тяжелых симптомах ГЭРБ и эзофагита. Многие независимо проведенные клинические исследования показали превосходство PPI над Н2-антагонистами или сукральфатом. В целом PPI улучшают симптоматику в течение нескольких дней и излечивают эзофагит за 4-8 нед. По-видимому, повышение pH в пищеводе не увеличивает реальный риск возникновения злокачественного роста. Недавно в клинической практике для лечения ГЭРБ стали применять эзомепразол-магний.

АНТАГОНИСТЫ Н2РЕЦЕПТОРОВ. Эти лекарства считают менее эффективными, чем PPI, при лечении ГЭРБ, но 12-недельный курс терапии антагонистами Н2-рецепторов в 75% случаев приводит к излечиванию пациентов с эрозивным эзофагитом. Этот процент не увеличивается при 24-недельном курсе терапии. Однако другие авторы утверждают, что эффекты антагонистов Н2-рецепторов симптоматические и ожидаемое излечение не наступает.

АНТАЦИДЫ И АЛЬГИНОВАЯ КИСЛОТА. При неосложненном эзофагите (изжога) можно назначить антациды Mg2+ и Аl3+ в сочетании с альгиновой кислотой — инертным веществом, которое вспенивается в кислоте и образует слой на содержимом желудка, тем самым ослабляя рефлюкс. Пенистый слой имеет высокий pH, однако основной благоприятный эффект этих препаратов может быть связан с антацидными компонентами. Доступны также альгинаты в сочетании с антагонистом Н2-рецепторов циметидином.

ПРОКИНЕТИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВА. При ГЭРБ прокинетическое лекарство, повышающее сократительную способность желудка и тем самым ускоряющее его опорожнение, способно облегчить симптомы, особенно если они не слишком тяжелые. В отдельности эти лекарства при ГЭРБ не применяют, а используют как вспомогательное средство в дополнение к PPI и Н2-антагонистам. Метоклопрамид и домперидон представляют собой антагонисты дофаминовых рецепторов типа 2 (D2) и стимуляторы рецепторов 5-гидрокситриптамина.

Кроме того, в исследованиях на животных было показано, что метоклопрамид может действовать на вставочные нейроны 5-НТ4 нервной системы ЖКТ, что приводит к высвобождению ацетилхолина, повышению сократительной активности желудка и его опорожнения, хотя отсутствуют убедительные доказательства, что у человека имеет место тот же механизм действия.

Однако прокинетический эффект, оказываемый на желудок человека, а также повышение тонуса нижнего сфинктера пищевода, видимо, обусловливают благоприятный результат при лечении ГЭРБ (см. рис. 16.3). Данные о том, что метоклопрамид способен излечить эрозированный пищевод, немногочисленны. Это лекарство оказывает также антихолинергический эффект и действует на ЦНС, блокируя дофаминовые рецепторы. Домперидон, D2-антагонист, не проникающий через гематоэнцефалический барьер, является равноценной заменой метоклопрамида. Оба эти лекарства используют для устранения тошноты и рвоты.

Синдром раздраженного кишечника

Синдром раздраженного кишечника (СРК) представляет собой расстройство, проявляющееся в виде болей в животе, диареи или запора, из-за чего возникла не слишком удачная субклассификация — зависимый от диареи или запора СРК. Симптомам со стороны ЖКТ могут сопутствовать сонливость, частое мочеиспускание, беспокойство и депрессия. Считают, что заболевание охватывает до 15% популяции. У пациентов обычно присутствует гиперчувствительность, особенно толстой кишки, однако этиология заболевания остается неясной; она может включать и психологический компонент. Лекарственная терапия СРК относительно неспецифична, как это свойственно заболеваниям с неизвестной этиологей. Данных об эффективности лекарств немного, и в лечении высок удельный вес плацебо. Используемые при СРК лекарства перечислены в табл. 16.8.

Средства, используемые для лечения синдрома раздраженного кишечника

Спазмолитические средства, например мебеверин и дицикломин, действуют как непосредственно, так и путем ингибиции мускариновых рецепторов. Мебеверин и дицикломин хорошо абсорбируются, имеют короткий T1/2 и метаболизируются в печени. Для лечения диареи и запора используют антидиарейные и слабительные средства.

АГОНИСТЫ И АНТАГОНИСТЫ ГАСТРОИНТЕСТИНАЛЬНЫХ РЕЦЕПТОРОВ СЕРОТОНИНА. Роль серотонина в деятельности ЖКТ многообразна. Кишечник содержит множество подтипов рецепторов 5-НТ, различающихся по своему распределению. Рецепторы могут располагаться на вставочных нейронах кишечника или мембранах различных нейронов. Стимуляция рецепторов одного и того же подтипа, имеющих разную локализацию в ЖКТ, может оказать противоположный эффект на моторику. 5-НТ влияет на сократительную способность ЖКТ и на секрецию электролитов и воды эпителиальными клетками.

Тегасерод — частичный агонист 5-НТ4, эффективный в лечении СРК с преобладанием запора. Данных о длительном положительном эффекте этих лекарств недостаточно.

АНТИДЕПРЕССАНТЫ. При лечении СРК используют трициклические и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, однако необходимы дальнейшие исследования для выяснения их эффективности.

Воспалительное заболевание кишечника

Частота возникновения воспалительного заболевания кишечника (ВЗК), которое включает язвенный колит (ЯК) и болезнь Крона, составляет около 1 : 10 ООО в год. Этиология язвенного колита и болезни Крона неизвестна, однако эти заболевания имеют много общего. Предполагается роль многоочаговых инфарктов и вызываемой Mycobacterium и другими патогенами инфекции, но значение этих факторов до конца не изучено. Не исключено также участие непатогенной кишечной флоры. Возможно влияние генетических факторов, условий окружающей среды, а также изменений со стороны иммунной системы слизистых оболочек.

Заболевание характеризуется внезапными обострениями (с хроническим воспалением кишечника, которое может сопровождаться лихорадкой и анемией) и периодами ремиссии. Обычные явления — частый, кровянистый, жидкий стул и боли в животе; пациенты склонны к инфекциям.

Для лечения воспалительного заболевания кишечника используют аминосалицилаты, глюкокортикостероиды и иммуносупрессивные средства

АМИНОСАЛИЦИЛАТЫ. Аминосалицилаты, например сульфасалазин, широко применяют при лечении язвенного колита и болезни Крона для поддержания ремиссии. Эти лекарства имеют ограниченное применение при терапии острых рецидивов. Сульфасалазин расщепляется кишечной флорой в основном в слепой и ободочной кишке с образованием активных компонентов — 5-аминосалицилата (ASA) и сульфапиридина, которые, видимо, обусловливают побочные явления — тошноту, токсическое действие на эритроциты и олигоспермию. Механизм действия 5-ASA неизвестен. Использование сульфасалазина для лечения болезни Крона в значительной степени ограничено местом его расщепления (т.е. случаями поражения ободочной кишки) (табл. 16.9).

Мезаламин представляет собой 5-ASA, а олсалазин — две молекулы 5-ASA, соединенные диазосвязью. Эта связь расщепляется в кишечнике. Оба препарата вызывают меньше побочных эффектов, чем сульфасалазин, однако олсалазин может вызвать диарею у некоторых пациентов.

Аспирин ухудшает ВЗК, и назначать его не следует.

ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДЫ. Глюкокортикостероиды широко применяют для лечения рецидивов ВЗК. Механизм действия глюкокортикостерондов как противовоспалительных препаратов рассмотрен в главах 9, И и 12. Глюкокортикостероиды имеют ограниченное применение в поддержании ремиссии. Побочные эффекты на эндокринную систему (см. главу 11) приводят к развитию местного действия. Некоторые глюкокортикостероиды, например будесонид, плохо всасываются.

Антитела ФНО-а

Инфликсимаб — это первые моноклональные антитела, применение которых разрешено при лечении болезни Крона. ФНО-а участвует в синтезе провоспалительных цитокинов, например IL-1, что приводит к эозинофильной и нейтрофильной активации и инфильтрации. Инфликсимаб вводят в/в курсами инъекций с интервалами несколько недель, что индуцирует ремиссии длительностью несколько месяцев. Безопасность при длительном применении все еще служит предметом исследований. Инфликсимаб используют также при лечении артрита. Этанерцепт — другие антитела ФНО-а, применяемые при лечении артрита. Продолжают исследование их эффективности при лечении ВЗК.

Лекарства и воспалительное заболевание кишечника

• Аминосалицилаты, например мезаламин и олсалазин, поддерживают ремиссию

• Глюкокортикостероиды эффективны при острых рецидивах заболевания

• Плохо абсорбирующиеся глюкокортикостероиды (например, будесонид) слабо влияют на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему

• НПВС осложняют воспалительное заболевание кишечника

ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ. Для лечения ВЗК могут быть использованы иммунодепрессанты:

• азатиоприн и 6-меркаптопурин снижают необходимость применения глюкокортикостерондов и особенно полезны для пациентов, рефрактерных к глюкокортикостероидам или зависимых от них. Однако проходит несколько месяцев, прежде чем эффект становится явным;

• циклоспорин улучшает симптоматику в течение 2 нед, но его необходимо вводить в/в в высоких дозах, т.к. оральная терапия неэффективна;

• метотрексат оказывает благоприятный эффект у некоторых пациентов, однако его применение и действие нуждаются в дальнейших исследованиях.

Из других новых лечебных средств заслуживают упоминания интерферон-у и антитела анти-С04. Имеются также сообщения о применении ингибиторов 5-липоксигеназы, никотина и короткоцепочечных жирных кислот.

Антибиотик метронидазол используют для лечения некоторых пациентов, резистентных к другим видам терапии, и при лечении анальных фистул.

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ И ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕЧЕНИ

Желтуха

Желтуха характеризуется окрашиванием кожи и конъюнктивы в желтый цвет. Это происходит в результате повышения концентрации билирубина в сыворотке, что приводит к отложению билирубина и продуктов его метаболизма в коже и других органах. Причинами повышения концентрации билирубина в сыворотке могут быть:

• повышенное образование билирубина вследствие усиленного разрушения (гемолиза) эритроцитов, так что образование билирубина превышает способность печени метаболизировать его;

• нарушение метаболизма билирубина в печени как следствие врожденной аномалии или заболевания паренхимы печени;

• препятствие оттоку желчи из печени, вследствие чего билирубин «протекает» в кровь.

Многие лекарства способны вызвать желтуху посредством одного (или более) из указанных механизмов (табл. 16.10).

Специфической лекарственной терапии желтухи не существует.

Врожденные болезни печени

Для фармакологов представляют интерес три врожденные болезни печени: это болезнь Вильсона и гемохроматоз (см. далее), поскольку здесь эффективна лекарственная терапия, а также синдром Дубина-Джонсона, при котором может измениться метаболизм лекарств в печени.

БОЛЕЗНЬ ВИЛЬCOHA. Болезнь Вильсона (гепатолентикулярная дегенерация) — это редкое (1 случай на 1 миллион в популяции) аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное патологической экскрецией меди в желчь. Происходит накопление меди в тканях, включая головной мозг, что ведет к дисфункции нервной системы и печени.

Лечение состоит в использовании лекарств, связывающих медь (обычно пеницилламина) и способствующих ее удалению из организма.

СИНДРОМ ДУБИНА-ДЖОНСОНА. Синдром Дубина-Джонсона характеризуется гипербилирубинемией и желтухой. Печень неспособна эффективно секретировать конъюгированный билирубин в результате врожденного нарушения системы АТФ-зависимого транспорта, который специфичен для разнообразных поливалентных органических анионов, включая конъюгированный билирубин. Метаболизм некоторых принимаемых перорально лекарств, в частности контрацептивов, также происходит таким способом, в связи с чем индивиды с синдромом Дубина-Джонсона должны воздержаться от приема таких лекарств.

Приобретенные болезни печени

ХИМИЧЕСКИ ИНДУЦИРОВАННЫЕ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ. Многие химические вещества являются токсичными для печени (например, галогенированные углеводороды, в частности четыреххлористый углерод). Этанол относится к наиболее часто употребляемым гепатотоксическим веществам. Его хроническое избыточное потребление вызывает жировую инфильтрацию и цирроз печени.

ИНФЕКЦИОННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕЧЕНИ. Наиболее частым из них является гепатит А, В и С, последствиями которого могут быть цирроз и рак печени. Наилучшим способом предупреждения служит специфическая профилактическая вакцинация.

Паразитарные заболевания печени могут вызывать Schistosoma mansoni, Echinococcus, Ameba histolytica и Chlonorchis sinensis. Для лечения используют соответствующие антипаразитарные средства.

Лекарственные средства и печень

Лечение желчной колики

Желчная колика — это боль, возникающая в результате спазма желчного пузыря или общего печеночного протока из-за присутствия камней, затрудняющих ток желчи, или спазма иной природы. Желчная колика характеризуется спазматическими, судорожными болями в правом верхнем квадранте живота. Камни в общем печеночном протоке (холедохолитиаз) встречаются у 15-20% пациентов с хроническим холелитиазом, т.е. наличием камней в желчном пузыре. Непроходимость общего протока вследствие холедохолитиаза — одна из причин развития желтухи. Боль, возникающая при желчной колике, нередко требует применения наркотических анальгетиков. Часто выбирают меперидин, т.к. морфин вызывает спазм гладких мышц желчного пузыря, протока или его сфинктеров, усиливающий боли. Неясно, почему возникновение такого спазма менее вероятно при использовании меперидина по сравнению с морфином. Ректальное или в/в применение НПВС, например диклофенака, может уменьшить боль предположительно за счет снижения синтеза ПГ в протоке и ослабить спазм. Как только боль удается устранить, следует предпринять более активные меры — под рентгенологическим контролем провести необходимые манипуляции с камнем, препятствующим оттоку желчи, или провести хирургическое вмешательство. Существует риск возникновения холангита (воспаление желчных протоков), и в случае необходимости следует использовать антибиотики. Однако их применение должно сопровождаться процедурой, направленной на устранение любых препятствий оттоку желчи через проток.

Гемохроматоз

Это заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, при котором избыток железа откладывается в периферических тканях, включая печень. У 85% лиц с наследственным гемохроматозом в США присутствует миссенс-мутация в гене HFE, регулирующем синтез белка HFE (последний имеет отношение к белкам системы HLA, участвующим в регуляции иммунного ответа). Дефект белка HFE (который обычно связывается с трансферрином) приводит к утрате контроля абсорбции железа через слизистую оболочку кишечника. В обычных условиях абсорбция железа регулируется в слизистой оболочке, и если запасы

Видео по теме

«Фармакология».