Метаболизм и эндокринная система

Общая физиология эндокринной и метаболической систем

Эндокринная система состоит из желез внутренней секреции, выделяющих в кровь гормоны, которые регулируют функции тканей-мишеней. Эти железы включают гипоталамус, гипофиз, щитовидную и околощитовидные железы, панкреатические островки Лангерганса, надпочечники и половые железы (гонады). Эндокринная система регулирует семь основных физиологических функций (табл. 11.1). Главная цель лекарственной терапии эндокринных заболеваний — гармонизация взаимодействия между лекарствами, вводимыми экзогенно, и эндогенными гормонами.

Таблица 11.1 Функциональная анатомия эндокринной и метаболической систем

Эндокринная

функция

Регулирующие факторы

Эндокринный

орган/гормон

Ткани-мишени

Энергетический

обмен

Сывороточная глюкоза, аминокислоты, гормоны кишечника (соматостатин, холецистокинин, гастрин, секретин), вагусный рефлекс, симпатическая нервная система

Панкреатические островки Лангерганса/инсулин, глюкагон

Все ткани, прежде всего печень, скелетные мышцы, жировая ткань, косвенное воздействие на мозг и красные клетки крови

Интенсивность обмена веществ

Гипоталамический тиреотропин-рилизинг гормон (TRH), гипофизарный тиреотропный гормон (TSH)

Щитовидная железа/ трийодтиронин (Т3)

Все ткани

Объем циркулирующей крови

Ренин, ангиотензин II, гипоталамический осморецептор

Надпочечники/альдостерон

Гипофиз/вазопрессин

Почки, кровяные сосуды, центральная нервная система

Рост

Гипоталамический гормон роста рилизинг гормона (GHRH), соматостатин, сон, физические упражнения, стресс, гипогликемия

Гипофиз/гормон роста Печень/инсулиноподобные факторы роста (ICF)

Все ткани

Обмен кальция

Концентрация в сыворотке Са2+ и Мg2+

Паращитовидные железы/ паратиреоидные гормоны, кальцитонин, витамин D

Почки, кишечник, кости

Репродуктивная

функция

Гипоталамический гонадотропин-рилизинг гормон (GnRH), гипофизарный фолликулостимулирующий гормон (FSH) и лютеинизирующий гормон (LH), ингибины

Гонады/половые стероиды Надпочечники/андрогены

Репродуктивные органы, центральная нервная система, различные ткани

Адаптация к стрессу

Гипоталамический кортикотропин-рилизинг гормон (CRH), гипофизарный адренокортикотропный гормон (АСТН), гипогликемия, стресс

Надпочечники/

глюкокортикостероиды,

эпинефрин

ЦНС, печень, скелетные мышцы, жировые ткани, лимфоциты, фибробласты, сердечно-сосудистая система

Эндокринная и метаболическая системы регулируют семь основных функций организма. Для оказания эффекта на ткани-мишени эндокринные железы высвобождают гормоны в ответ на различные регулирующие факторы, в том числе физиологические (например, сон и стресс), биохимические (например, глюкоза и Са2+) и гормональные стимулы (например, гипоталамические гормоны).

ЦНС — центральная нервная система.

Эндокринное регулирование гомеостаза Са2+ обсуждается в главе 15, а расстройства циркуляторного объема — в главе 13. Дополнительная информация о нарушениях мочеполовой системы приведена в Мочеполовая система.

Гипоталамо-гипофизарная система

Гипоталамус и гипофиз интегрируют физиологические сигналы и высвобождают гормоны, регулирующие деятельность других желез

Рис. 11.1 Гипоталамо-гипофизарная система. Клетки передней доли гипофиза регулируются гипоталамическими гормонами, которые экскретируются в вены, идущие от гипоталамуса к передней доле гипофиза через стебель гипофиза. Гормоны передней доли гипофиза экскретируются в нижние каменистые вены для доставки эндокринным органам во всем теле. Задняя доля гипофиза состоит из специализированных нейронов, синтезирующих пептидные гормоны, вазопрессин и окситоцин, для экскреции в кровообращение большого круга. АСТН — адренокортикотропный гормон; CRH — кортикотропин-рилизинг гормон; DHEA — дегидроэпиандростерон; FSH — фолликулостимулирующий гормон; СН — гормон роста; CHRH — гормон роста рилизинг гормона; GnRH — гонадотропин-рилизинг гормон; IGF — инсулиноподобный фактор роста; LH — лютеинизирующий гормон; PRL — пролактин; Т3 — трийодтиронин; Т4 — тетрайодтиронин; TRH тиреотропин-рилизинг гормон; TSH — тиреотропный гормон.

Гипофиз в основном регулирует всю эндокринную систему (за исключением энергетического и электролитного обмена): работу щитовидной железы, глюкортикостероидов, половых стероидов и секрецию фактора роста путем синтезирования и выделения особых гормонов. Гипофиз состоит из передней доли и задней доли, в которых вырабатываются два гормона (пролактин и вазопрессин), действующие непосредственно на ткани-мишени (рис. 11.1). Передняя доля гипофиза (аденогипофиз) образована из дивертикула Ратке в зародышевой части глотки, а задняя доля (нейрогипофиз) — это внечерепные нейрональные ткани из промежуточного мозга. Кровоснабжение передней доли гипофиза идет по капиллярному ложу гипоталамуса, затем по проводящим венам к капиллярному ложу гипофиза. Такая система воротной вены обеспечивает доставку гипоталамических гормонов, регулирующих функцию передней доли гипофиза. В результате низкого перфузионного давления в системе воротной вены передняя доля гипофиза уязвима в отношении ишемии, особенно во время послеродового кровотечения (синдром Шихана). Передняя доля гипофиза состоит из различных типов клеток, вырабатывающих разные пептидные гормоны.

Рис. 11.2 Гипоталамо-гипофизарно-щитовидная система, (а) Регулирование обмена гормонов щитовидной железы иллюстрирует основные черты регуляции эндокринной системы гипоталамусом и гипофизом. Гипоталамический тиреотропин-рилизинг гормон (TRH), поступающий в кровообращение, стимулирует выработку гипофизом тиреотропного гормона (TSH). Циркулирующий TSH стимулирует высвобождение тироксина (тетрайодтиронин, Т4) и трийодтиронина (Т3) щитовидной железой из запасов в тиреоидных (щитовидных) фолликулах, (б) Лиганд-связанный рецептор щитовидной железы может димеризироваться или связываться с рецептором ретиноевой кислоты (RxR) перед транслокацией в ядро. Связанные рецепторы гормона щитовидной железы (TR) взаимодействуют со специальными элементами ответа на тиреоидные гормоны (TRE) чувствительных к этим гормонам генов. Гипоталамус и гипофиз также содержат рецепторы тиреоидных гормонов, которые обеспечивают ингибирование обратной связи циркуляцией тиреоидного гормона в крови. Тиреоидный гормон (гормон щитовидной железы) накапливается в фолликулах щитовидной железы. TSH стимулирует эндоцитоз запасов тиреоглобулина и высвобождает гормон щитовидной железы в кровь. Амебоподобные выросты фолликулов щитовидной железы захватывают тиреоглобулин внутрь клеток. TBG —тироксинсвязывающий глобулин.

Регулирование секреции гормонов щитовидной железы — типичный пример контрольной петли гипоталамо-гипофизарной системы (рис. 11.2). Если гипоталамические рецепторы, чувствительные к гормону щитовидной железы, обнаруживают в крови низкую концентрацию циркулирующего гормона щитовидной железы, это приводит к высвобождению тиреотропин-рилизинг гормона (TRH) из гипоталамуса (третичный уровень регуляции) в систему воротной вены, снабжающей переднюю долю гипофиза. Стимулирование рецепторов TRH на клетках гипофиза ведет к высвобождению тиреотропного гормона (TSH) в венозную систему (вторичный уровень регуляции). TSH стимулирует высвобождение тиреоидных гормонов из щитовидной железы (первичный уровень продукции гормона). Гормон щитовидной железы действует непосредственно на ткани-мишени и имеет эффекты отрицательной обратной связи в отношении гипоталамуса и гипофиза. Системы, регулирующие выработку половых гормонов и глюкокортикостероидов, построены по четырех ступенчатому принципу: гипоталамус — гипофиз — конечная эндокринная железа — ткань-мишень.

Разные отделы эндокринной системы имеют общие признаки заболеваний

Эндокринные факторы, регулирующие интенсивность обмена веществ (тиреоидные гормоны), репродуктивную функцию (половые стероиды), адаптацию к физиологическому стрессу (глюкокортикостероиды) и рост тела (инсулиноподобный фактор роста), имеют общие признаки патологии, влияющие на уровень эндокринного обмена. Заболевание может порождать подобный эффект на любом уровне в регулирующей системе (т.е. гипо- или гиперстимуляцию органа-мишени), поэтому конкретные подходы к лекарственной терапии выбирают в зависимости от места патологии. Например, недоразвитие половой системы из-за неправильной работы гипофизных гонадотрофов хорошо поддается лечению с помощью поступающих извне гонадотропинов, но при гонадной недостаточности такое лечение будет неэффективным. При диагностике эндокринных заболеваний стараются определить место возникновения патологии путем идентификации гормональных реакций, характерных для разных болезней. Понимание первичных изменений и компенсаторных реакций на регулирующие гормоны, сопровождающих различные типы эндокринных заболеваний, необходимо для правильной диагностики и адекватного лечения.

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЭНДОКРИННОЙ И МЕТАБОЛИЧЕСКОЙ СИСТЕМ

Фармакологические принципы

Лекарства, влияющие на эндокринную и метаболическую системы, могут действовать на любом этапе процесса гормональной регуляции, где будут стимулировать или подавлять функции тканей-мишеней. Это обусловливает различные фармакотерапевтические подходы к достижению одинакового фармакологического эффекта путем модификации действия гормона или изменения его синтеза. Фармакологическое воздействие может быть нескольких видов: заместительная гормональная терапия, гормоноподавляющая терапия и использование других препаратов, влияющих на эндокринную систему. При заместительной гормональной терапии иногда используют синтетические аналоги эндогенного гормона.

Лекарственные средства, уменьшающие гормональную стимуляцию тканей-мишеней, могут увеличивать синтез гормонов за счет обратной связи с гипоталамусом и гипофизом. Например, ингибитор синтеза кортизола метирапон уменьшает глюкокортикостероидное угнетение высвобождения адренокортикотропного гормона. Применение этого препарата ведет к усилению стимуляции АСТН в надпочечниках, что может перевесить эффект от терапии метирапоном.

Заболевания гипофиза

Патология гипоталамуса и гипофиза может приводить к появлению симптомов, напоминающих патологию первичных эндокринных желез. Существенная роль гипофиза в регуляции многих функций эндокринной системы означает, что заболевания гипофиза могут привести к его гипо-или гиперфункции и повлиять на многие функции организма.

Гипофункция гипофиза

Причиной гипофункции гипофиза (гипопитуитаризма) могут быть деструктивные новообразования, опухоли, травмы, сосудистые инфаркты, воспалительные заболевания или гранулематозные инфекции гипофиза (табл. 11.2). Кроме того, в гипоталамо-гипофизарной системе синтеза отдельных гормонов может возникнуть специфический дефицит, приводящий к гипопитуитаризму. Главные признаки гипопитуитаризма: (1) гипофункция нескольких эндокринно-зависимых тканей-мишеней; (2) низкая концентрация первичных гормонов, отражающаяся на этих тканях; (3) концентрации гормонов гипофиза ниже уровня, обычно вызывающего компенсаторный эффект при гормональной недостаточности. В некоторых случаях концентрации гипофизных гормонов могут увеличиваться, но не настолько, чтобы полностью скорректировать гормональный дефицит. Терапия гипофункции гипофиза заключается в замещении гормонами щитовидной железы, половыми стероидами, глюкокортикостероидами, вазопрессином, а в некоторых случаях — гормоном роста.

Таблица 11.2 Причины гипопитуитаризма

Опухоли

Гипофизарные опухоли

Краниофарингиома

Менингиома

Инфаркт

Послеродовой некроз гипофиза (синдром Шихана)

Воспалительные/

инфильтративные

болезни

Саркоидоз

Гистиоцитоз X

Гемохроматоз

Лимфоцитарный гипофизит

Инфекционные

заболевания

Туберкулез

Сифилис

Физические

повреждения

Травма

Операция

Облучение

Гиперфункция гипофиза

ИЗБЫТОК ПРОЛАКТИНА (ГИПЕРПРОЛАКТИНЕМИЯ). Избыточная секреция гипофизом пролактина встречается довольно часто и имеет различные причины. Выработка пролактина подавляется дофамином, высвобождаемым гипоталамусом. Дофамин активирует расположенные в лактотрофах передней доли гипофиза D2-рецепторы, вследствие этого уменьшается синтез цАМФ. Избыточный пролактин обычно вырабатывается при наличии секреторной лактотрофной аденомы или других различных гипоталамо-гипофизарных причин, уменьшающих подавление дофамина (табл. 11.3). Избыток пролактина — частая причина бесплодия и галактореи. Если это связано с размером опухоли гипофиза, могут появиться другие симптомы, например головная боль или нарушения зрения из-за сжатия оптического нерва.

Таблица 11.3 Причины гиперпролактинемии

  • Сдавление стебля гипофиза новообразованиями
  • Лактотрофная аденома гипофиза
  • Физиологические раздражители
    • Кормление грудью
  • Гормональное состояние
    • Беременность
    • Эстрогенная терапия
    • Гипотиреоз
  • Лекарственные средства
    • Антипсихотические(антагонисты дофамина)
    • Циметидин
    • Верапамил
    • Опиаты
  • Почечная недостаточность и цирроз печени
  • Травма грудной клетки

Выработка пролактина (даже из аденом гипофиза) подавляется агонистами D2рецепторов

Агонисты D2-рецепторов подавляют выработку пролактина (табл. 11.4). Препараты производят из спорыньи, они являются прототипом бромокриптина, который эффективен при снижении концентрации пролактина, но плохо переносится из-за вызываемых им тошноты и слабости. Возникают также редкие, но опасные для жизни осложнения: судороги, нарушения ритма сердца и мозгового кровообращения. Новейший агонист D2-рецепторов длительного действия каберголин имеет меньше побочных эффектов, чем бромокриптин. Кроме снижения пролактина, агонисты D2рецепторов также уменьшают лактотрофную аденому гипофиза, подавляя синтез ДНК и деление клеток. Во многих случаях уменьшение опухоли происходит уже через несколько дней после начала лечения. Нормализация пролактина достигается у 70-80% пациентов, получающих агонисты D2-рецепторов, в то время как хирургическое вмешательство успешно только в 50-60% случаев микроаденомы гипофиза. По этой причине для такого рода опухолей гипофиза в качестве основного метода лечения применяют агонисты D2-рецепторов вместо оперативного вмешательства. Терапевтический эффект также включает устранение вызываемых гипогонадизмом аменореи, бесплодия и потери костной ткани.

Таблица 11.4 Дофаминовые агонисты, применяемые при лечении гиперпролактинемии

Дофаминергические агенты, снижающие уровень пролактина

  • Тошнота и рвота
  • Артериальная ортостатическая гипертензия
  • Насморк
  • Обострение психоза
  • Спазм сосудов пальцев

Отклонения в системе гормон роста — инсулиноподобный фактор роста

Избыток гормона роста (акромегалия)

Система гормон роста (GH) — инсулиноподобный фактор роста — эндокринная система, патологии которой преимущественно касаются гипофиза и гипоталамуса. Гормон роста, 191-аминокислотный пептид, способствует синтезу белка и росту тканей. Многие эффекты гормона роста осуществляются посредством IGF, синтезируемых в печени. IGF — это пептидные гормоны, оказывающие анаболическое действие путем стимуляции рецепторов, связанных с тирозинкиназой. Избыточная выработка гормона роста встречается редко и обычно связана с соматотропной аденомой гипофиза. Избыток GH во взрослом возрасте (акромегалия) обычно не приводит к увеличению роста. Основные признаки избытка GH у взрослых: грубые черты лица (рис. 11.3, табл. 11.5), увеличение кистей рук и ступней ног, внутренних органов, например сердца (кардиомегалия), и толщины мягких тканей. У детей избыток GH может привести к гигантизму.

Иногда показано лечение новообразований, вырабатывающих гормон роста, дофаминергическими агонистами или октреотидом

Лечение новообразований, вырабатывающих гормон роста, обычно проводят хирургическими методами и лучевой терапией. При необходимости можно применять два класса лекарственных средств:

  • дофаминергические агонисты D2-рецептора, подавляющие выработку гормона роста в некоторых случаях;

Видео по теме

«Фармакология».

Что предлагают интернет магазины?
SPORTGUARDIAN.RU
Logo