Мочеполовая система

Лекарственные средства и мочеполовая система

К мочеполовой системе относятся органы, участвующие в накоплении мочи и мочеиспускании (мочевой пузырь и уретра), и органы, составляющие мужскую и женскую репродуктивную систему (яичники, матка, яички, семявыносящий канал). Предстательная железа (простата) является частью репродуктивной системы, нарушения функции простаты клинически проявляются затруднением оттока мочи.

ФИЗИОЛОГИЯ НИЖНИХ ОТДЕЛОВ МОЧЕВЫВОДЯЩИХ ПУТЕЙ

Нормальное мочеиспускание характеризуется управляемым изгнанием мочи

К нижним отделам мочевыводящих путей относятся детрузор (изгоняющая мышца мочевого пузыря), мышцы треугольника мочевого пузыря и уретра (рис. 17.1). Рефлекс мочеиспускания находится под контролем периферической нервной системы и центральной нервной системы.

Нижние отделы мочевыводящих путей иннервируются парасимпатическими, симпатическими и соматическими нервами (рис. 17.2, табл. 17.1). Иннервация детрузора — преимущественно холинергическая, т.е. ацетилхолином, активирующим постсинаптические рецепторы, что приводит к сокращению мышц мочевого пузыря и мочеиспусканию. В активации сокращения мышц мочевого пузыря принимают участие мускариновые М3-рецепторы. Адренергическая иннервация детрузора, осуществляемая за счет взаимодействия нейромедиатора норэпинефрина (норадреналина) с β2-адренорецепторами, расслабляет детрузор и приводит к увеличению вместимости мочевого пузыря, но пределы его физиологического объема у людей ограничены. Основная функция детрузора — изгнание мочи (см. рис. 17.2).

Рис. 17.2 Иннервация нижних отделов мочевыводящих путей и мочеиспускательный рефлекс: (а) у женщин; (б) у мужчин. Симпатическая, парасимпатическая и соматическая иннервация осуществляется посредством тазового, пудендального и гипогастрального нервов. Афферентные нервы проходят от задних рогов спинного мозга к находящемуся под сознательным контролем центру мочеиспускания. Эфферентные нервы из этого центра идут в крестцовый центр мочеиспускания и через тазовое сплетение иннервируют мочевой пузырь, вызывая его сокращение. При этом эфферентные нервы ингибируют гипогастральный и пудендальный нервы, расслабляя мышцы области оттока (треугольник мочевого пузыря) и тазового дна.

Удержание мочи в норме обеспечивается динамическим равновесием парасимпатической и симпатической систем. Зона треугольника мочевого пузыря и уретра имеют богатую адренергическую иннервацию. Во время наполнения мочевого пузыря норадреналин, вырабатываемый симпатической нервной системой, активирует а1-адренорецепторы, отвечающие за закрытие сфинктеров. Наружный сфинктер уретры, являясь поперечнополосатой мышцей, вместе с мышцами тазового дна играет важную роль в удержании мочи.

Таблица 17.1 Функции рецепторов нижних отделов мочевыводящих путей

• Детрузор
  • М3-холинорецепторы — сокращение
  • β2-адренорецепторы — расслабление. Эти рецепторы функционально доминируют над констриктивным действием а1-адренорецепторов

• Уретра
  • а1-адренорецепторы — релаксация, β2-адренорецепторы — констрикция
  • М-холинорецепторы — функция неясна

• Предстательная железа
  • а1-адренорецепторы, преобладающие в строме, — сокращение. Активация этих рецепторов приводит к повышению сопротивления току мочи при гиперплазии предстательной железы (динамический компонент)
  • М-холинорецепторы эпителия — участие в секреторной функции

У мужчин уретра проходит через простату. Сопротивление току мочи усиливается при увеличении размера простаты и/или тонуса периуретральных гладких мышц. Сокращенное состояние гладких мышц обеспечивается действием норадреналина на а1-адренорецепторы.

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ И НАРУШЕНИЯ МОЧЕИСПУСКАНИЯ

Недержание мочи возникает при невозможности удерживать мочу должным образом. У мужчин это обычно связано с увеличением размера предстательной железы

В целом нарушения мочеиспускания можно разделить на две основные группы: (1) нарушение удержания мочи (недержание); (2) нарушение оттока мочи (задержка).

Недержание мочи

Недержание мочи встречается более чем у 10% взрослого женского населения. Это состояние, определяемое как ненамеренное мочеиспускание (табл. 17.2), сильно влияет на качество жизни. В США продается больше памперсов для взрослых, чем для педиатрического использования. Недержание мочи у пожилых людей, прикованных к постели, является решающим фактором в необходимости нанимать сиделку.

Стрессовое недержание мочи — непроизвольное мочеиспускание при отсутствии сокращения детрузора, когда внутрипузырное давление превышает давление в мочеиспускательном канале. У некоторых беременных непроизвольное мочеиспускание может произойти при кашле, чихании, смехе или во время физических упражнений. Первичная причина — изменение взаимоположения уретры и главным образом внутрибрюшных структур (рис. 17.3).

При раздражении мочевыводящих путей может возникнуть недержание мочи в сочетании с сильными позывами к опорожнению. Существуют моторный и сенсорный типы недержания мочи. Моторный тип связан с гиперактивностью детрузора и/или снижением его растяжимости. Сенсорный тип связан с раздражением, вызванным простатитом или циститом. Гиперактивность детрузора характеризуется его непроизвольными сокращениями во время фазы наполнения, которые могут быть спонтанными или спровоцированы и которые пациент не может подавить полностью.

Таблица 17.2 Типы недержания мочи у мужчин и женщин

• Недержание мочи
  • Моторные нарушения со стороны детрузора
  • Сенсорные нарушения

• Гиперрефлексия
  • Инволюнторная — сокращения детрузора вследствие неврологических нарушений (например, травмы)
  • Стрессовая — дефект запирательного механизма уретры
  • Нарушения передачи внутрибрюшного давления на проксимальный отдел уретры
  • Нарушение эстрогенного статуса
  • Доброкачественная гиперплазия предстательной железы
  • Симптомы со стороны нижних отделов мочевыводящих путей, характеризующиеся задержкой мочи, вторичным увеличением размера простаты, нестабильностью работы детрузора

Гиперактивность детрузора может развиваться вследствие препятствия оттоку мочи (например, при доброкачественной гиперплазии предстательной железы), воспаления предстательной железы и мочевого пузыря (например, при простатите и интерстициальном цистите), мочекаменной болезни с камнями, закупоривающими уретру, или неизвестных причин.

У некоторых пациентов недержание мочи вызвано сочетанием нескольких причин и требует расширенной диагностики. Гиперрефлексия — это состояние неконтролируемой активности детрузора, связанное с неврологическими причинами.

Информация по фармакотерапии нарушений мочеиспускания представлена в табл. 17.3.

Таблица 17.3 Фармакотерапия нарушений мочеиспускания у женщин и мужчин

• Острое недержание мочи и гиперрефлексия
  • Холинолитики
  • Комбинированные средства
  • Антидепрессанты
  • Антагонисты а1адренорецепторов
  • Агонисты β2-адренорецепторов
  • Десмопрессин

• Стрессовое недержание мочи

• • Агонисты а-адренорецепторов
  • Эстрогены (у женщин в постменопаузе)

• Доброкачественная гиперплазия предстательной железы

• • Антагонисты а1адренорецепторов
  • Ингибиторы 5а-редуктазы
  • Комбинированные средства

Терапия недержания мочи и гиперрефлексии направлена на уменьшение активности детрузора и увеличение емкости мочевого пузыря.

Лечение недержания мочи и задержки мочи

• При недержании мочи лечение направлено на уменьшение активности детрузора, повышение емкости мочевого пузыря, увеличение давления на выходе из него

• При задержке мочи лечение направлено на увеличение активности детрузора и уменьшение сопротивления току мочи

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы

Признаки доброкачественной гиперплазии предстательной железы часто ассоциируются с ее увеличением и затруднением оттока мочи

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) — наиболее часто диагностируемое заболевание у 85% мужчин старше 50 лет. К 80 годам 50% всех мужчин в США нуждаются в симптоматическом лечении. ДГПЖ характеризуется увеличением простаты и сопровождается признаками затруднения оттока мочи и недержанием мочи; может развиться длительная или полная задержка мочи.

Хотя патогенез ДГПЖ не полностью раскрыт на молекулярном уровне, ясно, что присутствует связь с андрогенными факторами, особенно с 5а-редуцированным метаболитом тестостерона и дигидротестостерона (DHT) (рис. 17.4).

Рис. 17.4 Факторы, контролирующие тканевую пролиферацию и апоптоз в простате. DHT — дигидротестостерон; ECF — эпидермальный фактор роста; IGF — инсулиноподобный фактор роста; KCF — фактор роста кератиноцитов; TGF-p — трансформирующий фактор роста р.

Появление симптома затруднения оттока мочи всегда вторично по отношению к процессу увеличения простаты и является следствием развития статического и динамического компонентов механизма задержки мочи. Статический компонент — результат механической непроходимости, которая возникает из-за сжатия уретры увеличенной в размерах предстательной железой. Динамический компонент связан с изменениями тонуса гладких мышц в фибромышечной строме капсулы простаты и шейке мочевого пузыря. Тонус периуретральных гладких мышц зависит от активности симпатической нервной системы (СНС), которая посредством норадреналина стимулирует a1-адренорецепторы (рис. 17.5). Увеличение тонуса мышц повышает сопротивление току мочи и уменьшает отток мочи. Механизмы, вовлеченные в формирование этого симптома и никтурии у пациентов с ДГПЖ, сложны и могут включать компоненты, которые сохраняются даже при отсутствии механической преграды для оттока мочи.

Рис. 17.5 Симпатическая иннервация простаты. Показаны места действия ар и а2-рецепторов. Норадреналин из симпатического нерва действует на агрецепторы.

Лекарственные средства, обычно назначаемые при ДГПЖ, перечислены в табл. 17.3.

Лечение недержания мочи и доброкачественной гиперплазии предстательной железы

В большинстве случаев лечение сводится к оказанию экстренной симптоматической помощи, а не к воздействию на причину заболевания.

Лекарственная терапия недержания мочи вследствие раздражения и гиперрефлексии

Основа терапии — средства, снижающие мышечный тонус детрузора и повышающие емкость мочевого пузыря

Парасимпатическая нервная система (ПСНС) регулирует сократимость мочевого пузыря. Повышенная сократимость обусловливает применение для лечения недержания мочи лекарственных средств, снижающих мышечный тонус. Клиническая эффективность этих средств доказана, но, к сожалению, роль ПСНС в нормальном функционировании мочевого пузыря составляет одно из главных ограничений в их использовании. В дозах, незначительно превышающих терапевтические, эти средства могут вызвать полный паралич пузыря и/или задержку мочи.

Другим ограничением использования средств первого поколения, снижающих мышечный тонус, является возможность появления неблагоприятных побочных эффектов (например, сухости во рту, при которой пациенты не могут нормально говорить, жевать и глотать) вследствие антагонизма препаратов к мускариновым холинорецепторам в других органах. Возможны и другие классические побочные эффекты — нарушения зрения, запор и сонливость.

ОКСИБУТИНИН. Оксибутинин является наиболее часто назначаемым препаратом для лечения недержания мочи (табл. 17.4). Эффективность оксибутинина отмечена в нескольких плацебо-контролируемых исследованиях. Несмотря на некоторые его недостатки, это лекарственное средство стало препаратом выбора. Оксибутинин оказывает прямое расслабляющее действие на гладкие мышцы, однако этот эффект достигается при существенно более высоких концентрациях препарата (в 500 раз), чем необходимо для блокирования М-холинорецепторов; при терапевтических концентрациях в плазме оксибутинин действует только на М-холинорецепторы.

Молекулярным биологам удалось идентифицировать пять подтипов мускариновых рецепторов — М1-М5, но для подтипов М4 и М5 еще не определены конкретные физиологические функции. Относительно подтипов М1, М2, М3 оксибутинин имеет некоторую селективность: 10-кратную для подтипов M1 и М3, по сравнению с подтипом М2. Мочевой пузырь и слюнные железы имеют М3-рецепторы. Этим объясняется сухость во рту, наблюдаемая при приеме стандартной дозы оксибутинина. Для оценки отношения польза-вред были проведены контролируемые клинические испытания новой формы препарата — оксибутинина XL, показавшие положительные свойства препарата с измененной фармакокинетикой.

Оксибутинин — третичный амин, который хорошо всасывается, но подвергается метаболизму при первом прохождении. С этим связана очень низкая его биодоступность — всего 6%. Вероятно, этим объясняется изменчивость ответа на применение препарата у разных пациентов. Период полувыведения составляет всего 2 час, что существенно меньше оптимального, поэтому для достижения 24-часового эффекта необходимо принимать препарат 3 раза в день или даже более часто.

Активный метаболит оксибутинина, N-десетилоксибутинин, создает более высокие концентрации в плазме и может оказать значительное влияние на клинический профиль. Однако фармакология исходного препарата и его метаболита сходная.

Большая часть пациентов в период лечения оксибутинином испытывает классические антимускариновые побочные эффекты (сухость во рту, запор, нарушения зрения, сонливость), но прием препарата приводит к сокращению частоты и тяжести эпизодов недержания мочи. Для уменьшения неблагоприятных эффектов предпринимали попытки вводить препарат интравезикулярно (в мочевой пузырь).

Оксибутинин XL (пролонгированная форма), несомненно, решает одну из проблем стандартной лекарственной формы IR (немедленного высвобождения) — необходимость частого повторного применения. Клинические данные указывают на лучший эффект оксибутинина XL по сравнению со стандартной лекарственной формой, что может быть следствием более стабильных 24-часовых концентраций препарата или различного метаболического профиля. Сравнение фармакокинетических профилей оксибутинина IR и оксибутинина XL показано на рис. 17.6. Улучшенный клинический профиль формы XL можно объяснить фармакокинетическими различиями, включающими более стабильный 24-часовой профиль.

ДРУГИЕ M-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ. Помимо новой формы оксибутинина появился другой препарат нового поколения — толтеродин, селективный блокатор М3-рецепторов. В США для лечения рефлекторного мочевого пузыря недавно был одобрен солифенацима сукцинат. Еще один антагонист М-рецепторов, троспия хлорид, имеет длительный период полувыведения (около 15 час), его полный фармакокинетический и клинический профиль представлен в табл. 17.4. Толтеродин весьма эффективен, но также вызывает классические антимуска-риновые побочные эффекты. В исследованиях было показано, что толтеродин имеет лучший клинический профиль по сравнению с оксибутинином, однако фармакологическое обоснование этого не вполне ясно. Возможно, толтеродин блокирует все три подтипа мускариновых рецепторов. Только тщательно контролируемые сравнительные исследования позволят определить, являются ли профили этих двух лекарственных средств действительно различными. Недавнее сравнительное исследование толтеродина и оксибутинина выявило лишь небольшое различие между ними.

Известны и другие средства с антимускариновым (эмероний, пропантелин) или смешанным антимускариновым и расслабляющим гладкие мышцы эффектом (например, дицикломин), а также смешанным, антимускариновым и блокирующим кальциевые каналы, эффектом — пропиверина гидрохлорид. Все они обладают антимускариновыми побочными эффектами и не подходят для приема 1 раз в день.

ДРУГИЕ СРЕДСТВА. Некоторые трициклические антидепрессанты эффективны у пациентов с гиперактивностью детрузора, но имипрамин — единственный препарат, который используют относительно широко. Имипрамин главным образом применяют при лечении ночного недержания мочи (энуреза) у детей. Он имеет более ограниченное использование для лечения гиперактивности мочевого пузыря у пожилых людей.

Имипрамин оказывает комплексное фармакологическое действие, включая блокаду М-рецепторов. Пока неизвестно, этот эффект или угнетение моноаминовой активности объясняет его действие на детрузор. Использование трициклических антидепрессантов, включая имипрамин, может вызывать серьезные побочные сердечно-сосудистые эффекты (например, ортостатическую гипертензию и аритмию), особенно у детей. Очевидно, что оценивать отношение польза-риск необходимо в каждом случае индивидуально.

Десмопрессин — синтетический аналог вазопрессина, действующий на V2-рецепторы и оказывающий антидиуретический эффект. Препарат фактически не имеет вазопрессорной активности, реализующейся через V1-рецепторы. Это приводит к существенному сокращению ночного образования мочи. Десмопрессин применяют для лечения энуреза у детей, а также для уменьшения частоты никтурии у пациентов с ДГПЖ и рассеянным склерозом. Препарат может быть эффективен у некоторых взрослых с гиперактивностью детрузора.

Стрессовое недержание мочи

Медикаментозное лечение направлено на увеличение сопротивления току мочи

Умеренное или выраженное стрессовое недержание мочи эффективно лечат хирургически. Традиционное медикаментозное лечение назначают пациентам с умеренно выраженными клиническими проявлениями для их уменьшения у пациентов, которым не помогают, например, упражнения для укрепления мышц тазового дна. Цель лечения — увеличить сопротивление току мочи. Теоретически это можно достичь увеличением интрауретрального давления или усилением функциональных возможностей слизистой оболочки мочеиспускательного канала.

а-АДРЕНОСТИMУЛЯТОРЫ. Эти средства увеличивают давление в уретре. Наиболее широко используемый препарат — эфедрин, однако он действует также на β-рецепторы как косвенный симпатомиметик, способствующий выбросу норэпинефрина из нервных окончаний, поэтому он может повышать артериальное давление, вызывать нарушения сна и тремор. Есть данные, что при длительном назначении эфедрина развивается тахифилаксия. В качестве альтернативы в США ранее применяли фенилпропаноламин.

ЭСТРОГЕНЫ. Терапевтический эффект эстрогенов заключается в индукции пролиферации слизистой оболочки мочеиспускательного канала с последующим увеличением сопротивления току мочи. Кроме того, эстрогены усиливают эффект агонистов возбуждения периуретральных гладких мышц. Терапия может включать комбинацию эстрогенов и адренергических агонистов. Традиционно эстрогены назначают в виде имплантируемого кольца.

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы

Лечение ДГПЖ направлено на уменьшение размера простаты с помощью ингибиторов 5a-редуктазы или на уменьшение сокращения гладких мышц, окружающих уретру, с помощью селективных а1адреноблокаторов

Медикаментозное лечение обычно используют при умеренных клинических проявлениях. У пациентов с выраженной симптоматикой или задержкой мочи предпочтительным методом является хирургический. Возможный алгоритм лечения представлен на рис. 17.7.

Рис. 17.7 Алгоритм лечения при симптомах дисфункции нижних отделов мочевыводящих путей, ассоциированных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы.

Признаками ДГПЖ является нарушение оттока мочи, связанное с увеличением размеров простаты и рестрикцией мочеиспускательного канала. Существуют два компонента обструкции: (1) механический, являющийся результатом физической непроходимости, вызванной увеличением простаты; (2) динамический (непостоянный), связанный с изменениями тонуса гладких мышц простаты (см. рис. 17.5). Лечение направлено либо на уменьшение механической обструкции, либо на стимуляцию периуретральных гладких мышц простаты.

Препараты, используемые в лечении ДГПЖ, уменьшают размер простаты либо снижают тонус гладких мышц простаты

ПРЕПАРАТЫ, УМЕНЬШАЮЩИЕ РАЗМЕР ПРОСТАТЫ. В пролиферации предстательной железы участвуют различные факторы, но андрогены, в частности дигидротестостерон, играют первостепенную роль (см. рис. 17.4). Для лекарственной терапии доброкачественной гиперплазии предстательной железы основными препаратами являются ингибиторы 5а-редуктазы, т.к. они влияют на метаболизм андрогенов, особенно на дигидротестостерон. Повышение концентрации андрогенов поддерживает доброкачественный рост предстательной железы, а снижение уровня андрогенов приводит к существенной инволюции железисто-эпителиального компонента простаты.

Финастерид — препарат, блокирующий действие фермента 5а-редуктазы, катализирующего синтез DHT из тестостерона. Препарат снижает концентрацию DHT в плазме, а эффект на простату подобен таковому при кастрации. Во время длительных исследований при ежедневном применении финастерида в дозе 5 мг в течение года или более наблюдалось уменьшение размеров простаты. В этих исследованиях обнаружилось, что потребность в хирургическом лечении уменьшилась до 50%. Однако в большинстве исследований не было доказано влияние финастерида на симптомы ДГПЖ и отсутствовал эффект в течение первых 6 мес терапии. Главный неблагоприятный побочный эффект, связанный с использованием препарата — снижение либидо у 15% пациентов, что обусловлено четкой связью между андрогенами и мужской сексуальной активностью.

Финастерид в сниженной до 1 мг дозе был предложен для лечения мужского облысения, поскольку рост некоторых типов волос зависит от уровня DHT. Хотя в луковице волос присутствует только 5а-редуктаза 1-го типа, считается, что эффект обусловлен обобщенным действием финастерида на все системные андрогены.

Существует две изоформы 5а-редуктазы. Финастерид преимущественно ингибирует 2-й тип изоформы — основную изоформу в ткани простаты. Одно из ограничений применения финастерида — относительная стимуляция 5а-редуктазой 1-го типа эктопического синтеза DHT вне простаты (в коже, печени и фибробластах), что может поддерживать рост предстательной железы. С учетом этого созданы и проходят испытания препараты, ингибирующие оба типа 5ос-редуктазы. Для такого лечения ДГПЖ недавно был одобрен дутастерид. Однако в отсутствие долгосрочных клинических наблюдений неизвестно, имеет ли двойное ингибирование терапевтическое преимущество, т.к. побочные эффекты неселективного воздействия могут превышать клинический эффект.

СЕЛЕКТИВНЫЕ a1-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ. В отличие от финастерида, препараты этой группы приводят к быстрому улучшению симптоматики.

Использование феноксибензамина показало эффективность различных блокаторов адренорецепторов при ДГПЖ. Рекомендуется сначала назначать празозин, а затем другие селективные а-адреноблокаторы (альфузозин, доксазозин, индорамин, тамсулозин и теразозин). В настоящее время эти средства — основа терапии ДГПЖ. Фармакологические и клинические характеристики этого класса препаратов представлены в табл. 17.5.

Полученные данные были рассмотрены в Международном консультативном комитете ВОЗ по антагонистам а-рецепторов и проблеме ДГПЖ (a-Receptor Antagonist Committee of the WHO International Consultation on BPH). Эксперты пришли к выводу, что различия между препаратами этой группы в значительной степени определены их фармакологическими свойствами, т.е. в соответствующих дозах все они имеют почти равную эффективность и сходные побочные эффекты. На этом основании теразозин можно рассматривать как типичный представитель этого класса препаратов. Однако тамсулозин фармакокинетически может несколько отличаться от других блокаторов а-рецепторов.

Видео по теме

«Фармакология».